Untersuchungen zur Pharmakokinetik, Metabolismus und Toxikologie von Baldrinalen:
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| adam_text | 3 UNTERSUCHUNGEN ZUR PHARMAKOKINETIK, METABOLISMUS UND TOXIKOLOGIE VON
BALDRINALEN INAUGURAL-DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DER DOKTORWUERDE DES
FACHBEREICHES PHARMAZIE DER FREIEN UNIVERSITAET BERLIN VORGELEGT VON
HEIKE DIECKMANN AUS HANNOVER BERLIN 1988 INHALTSVERZEICHNIS 1.
EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG 1 2. MATERIAL UND METHODEN 15 2.1.
MATERIAL 15 2.1.1. TESTSUBSTANZEN * 15 2.1.2. CHROMATOGRAPHIEPLATTEN UND
DETEKTIONSMITTEL 16 2.1.3. MATERIALIEN FUER DEN SOS-CHROMOTEST .16 2.1.4.
PUFFER 18 2.1.5. ENZYME 19 2.1.6. SONSTIGE CHEMIKALIEN 19 2.1.7.
MATERIALIEN ZUR AUFBEREITUNG DER PLASMAPROBEN 20 2.1.8.
SZINTILLATIONSMESSUNG 21 2.1.9. TIERMATERIAL UND TIERHALTUNG 21 2.2.
ANALYTISCHE METHODEN 22 2.2.1. DUENNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE 22 2.2.1.1.
FLIESSMITTELGEMISCHE 22 2.2.1.2. AUSWERTUNG DER CHROMATOGRAMME 22
2.2.1.3. PRAEPARATIVE DUENNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE 23 2.2.2.
HOCHDRUCKFLUESSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE 23 2.2.2.1. BESTIMMUNG VON
BALDRINAL UND HOMOBALDRINAL 24 2.2.2.2. BESTIMMUNG DER METABOLITE 24
2.2.3. H-NMR-SPEKTREN 25 2.2.4. GEWINNUNG DER TESTSUBSTANZEN 25
2.2.4.1. GEWINNUNG VON VALTRAT UND ISOVALTRAT 25 2.2.4.2. GEWINNUNG VON
BALDRINAL UND HOMOBALDRINAL 27 2.2.5. BESTIMMUNG VON BALDRINALEN IN
FERTIGARZNEIMITTELN 28 2.2.5.1. QUALITATIVE BESTIMMUNG VON BALDRINAL UND
HOMOBAL- 29 DRINAL IN FERTIGARZNEIMITTELN 2.2.5.2. QUANTITATIVE
BESTIMMUNG VON BALDRINAL UND 29 HOMOBALDRINAL IN FERTIGARZNEINITTELN
2.3. METHODEN DER PHARMAKOLOGIE 31 2.3.1. APPLIKATION DER TESTSUBSTANZEN
31 2.3.2. GEWINNUNG UND AUFBEREITUNG VON KOERPERFLUESSIG- 31 KEITEN UND
LEBERPROBEN 2.3.2.1. GEWINNUNG DER PLASMAPROBEN 31 2.3.2.2. AUFBEREITUNG
DER PLASMAPROBEN . 32 2.3.2.3. ISOLIERUNG LIPOPHILER SUBSTANZEN AUS DEM
PLASMA 32 2.3.2.4. ISOLIERUNG POLARER UND MITTELPOLARER SUBSTANZEN 32
AUS DEM PLASMA 2.3.2.5. GEWINNUNG DER LEBERPROBEN 33 2.3.2.6.
AUFBEREITUNG DER LEBERPROBEN 33 2.3.2.7. GEWINNUNG DER GALLE 34 2.3.2.8.
GEWINNUNG DER HARNPROBEN 34 2.3.2.9. AUFBEREITUNG DER HARNPROBEN 34
2.3.3. UNTERSUCHUNGEN ZUR PHARMAKOKINETIK DER BALDRINALE 35 NACH ORALER
APPLIKATION BEI MAEUSEN 2.3.3.1. UNTERSUCHUNG DER LEBERPROBEN UND
KOERPERFLUESSIG- 36 KEITEN NACH ORALER APPLIKATION VON HOMOBALDRINAL
2.3.3.2. PLASMA 36 2.3.3.3. LEBER 37 2.3.3.4. GALLE . 38 2.3.3.5. HARN
38 2.3.3.6. KONTROLLWERTE 38 2.3.3.7. UNTERSUCHUNG DER PROBEN MIT HILFE
DER DUENNSCHICHT-.39 CHROMATOGRAPHIE UND DER HOCHDRUCKFLUESSIGKEITS-
CHROMATOGRAPHIE 2.3.4. DUENNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE DES HARNS NACH ORALER
3,9 APPLIKATION VON BALDRINAL UND HOMOBALDRINAL 2.3.4.1.
DUENNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE DER WAESSRIGEN HARN- 40 FRAKTION 2.3.5.
ISOLIERUNG DES HAUPTMETABOLITEN NACH BALDRINAL- 41 BZW.
HOMOBALDRINALAPPLIKATION 2.3.5.1. STRUKTURAUFKLAERUNG 43 2.3.6. GEWINNUNG
VON VERGLEICHSUBSTANZEN, DIE ALS MOEG- 43 LIEHE METABOLITE ZU VERMUTEN
SIND 2.3.6.1. GEWINNUNG VON DESACYLBALDRINAL 43 2.3.6.2. GEWINNUNG DES
AGLYKONS VON BALDRINALGLUCURONID 45 2.3.7. UNTERSUCHUNG DER METABOLITE
AUF IHR LAUFVERHALTEN 47 IN DER HOCHDRUCKFLUESSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE
2.3.8. UNTERSUCHUNG VON PLASMA, LEBER, GALLE UND DER 48 LIPOPHILEN
HARNFRAKTION AUF METABOLITE 2.3.8.1. UNTERSUCHUNG DES PLASMAS AUF
BALDRINALMETABOLITE 48 2.3.8.2. QUALITATIVE BESTIMMUNG DER METABOLITE IM
PLASMA 49 2.3.8.3. INKUBATION VON HOMOBALDRINAL MIT PLASMA 49 2.3.8.4.
METABOLITENGEHALT DER LEBER 50 2.3.8.5. LIPOPHILE FRAKTION DES
LEBERHOMOGENATES 51 2.3.8.6. WAESSRIGE FRAKTION DES LEBERHOMOGENATES 51
2.3.8.7. UNTERSUCHUNG DER GALLE AUF METABOLITE 52 2.3.9. UNTERSUCHUNG
DES HARNS AUF WEITERE METABOLITE ,52 2.3.9.1. DUENNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE
DER LIPOPHILEN HARN- 53 FRAKTION 2.3.9.2. INKUBATION DES
HARNLYOPHILISATES MIT ENZYMEN 53 2.3.9.3. SS-GLUCURONIDASE- UND
ARYLSULFATASESPALTUNG 54 2.3.9.4. SS-GLUCURONIDASESPALTUNG 54 2.3.9.5.
ARYLSULFATASESPALTUNG 55 2.3.9.6. INKUBATION DES HARNLYOPHILISATES MIT
NA-ACETAT 55 PUFFER 2.3.9.7. INKUBATION DER HARNKONTROLLE MIT
SS-GLUCURONI- 55 DASE/ARYLSULFATASE 2.3.9.8.*DUENNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE
DER HARNPROBEN NACH 56 ENZYMATISCHEN SPALTUNGEN 2.4. ORALE APPLIKATION
VON VALEPOTRIATEN BEI MAEUSEN 58 2.4.1. UNTERSUCHUNG DES HARNS NACH
ORALER APPLIKATION 58 VON VALEPOTRIATEN 2.4.1.1. APPLIKATION VON 500
MG/VALTRAT-, ISOVALTRAT- 58 GEMISCH/KG KOERPERGEWICHT 2.4.2.
DUENNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE DER HARNPROBEN 59 2.5. SEMIQUANTITATIVE
BESTIMMUNG VON BALDRINALGLUCU- 59 RONID IM HARN VON MAEUSEN NACH ORALER
APPLIKATION DER TESTSUBSTANZEN 2.5.1. SEMIQUANTITATIVE BESTIMMUNG VON
BALDRINALGLUCU- 59 RONID IM HARN NACH ORALER APPLIKATION VON HOMO-
BALDRINAL 2.5.2. SEMIQUANTITATIVE BESTIMMUNG VON BALDRINALGLUCU- 60
RONID IM HARN NACH ORALER APPLIKATION VON VALTRAT UND ISOVALTRAT 2.6.
METHODEN DER TOXIKOLOGIE 62 2.6.1. UNTERSUCHUNG ZUR GENOTOXIZITAET DER
BALDRINALE UND 62 IHRER METABOLITE IM SOS-CHROMOTEST 2.6.1.1.
VERSUCHSDURCHFUEHRUNG 62 2.6.2. UNTERSUCHUNG DER BALDRINALE AUF DIE
METABOLISCHE 65 KAPAZITAET DER LEBER IM ATEMTEST 2.6.2.1. AUFBAU DER
VERSUCHSANLAGE 65 2.6.2.2. VERSUCHSDURCHFUEHRUNG 66 3. ERGEBNISSE 68 3.1.
ANALYTIK DER FERTIGARZNEIMITTEL 68 3.1.2. DISKUSSION .72 3.2.
PHARMAKOKINETIK DER BALDRINALE NACH ORALER APPLI- 72 KATION BEI MAEUSEN
3.2.1. UNTERSUCHUNG DER LEBERPROBEN UND KOERPERFLUESSIG- 73 KEITEN AUF
UNVERAENDERTE TESTSUBSTANZ 3.2.1.1. PLASMA 73 3.2.1.2. LEBER 73 3.2.1.3.
GALLE 74 3.2.1.4. HARN 74 3.2.1.5. DISKUSSION 74 3.3.
DUENNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE DES HARNS NACH ORALER 76 APPLIKATION VON
BALDRINAL UND HOMOBALDRINAL BEI MAEUSEN 3.3.1. CHROMATOGRAPHIE DER
METABOLITENLOESUNG AUF CELLU- 76 LOSEDUENNSCHICHTPLATTEN 3.3.2.
CHROMATOGRAPHIE DER METABOLITENLOESUNG AUF KIESEL- * 77
GELDUENNSCHICHTPLATTEN 3.4. STRUKTUR DES BALDRINAL- UND
HOMOBALDRINALHAUPT- 85 METABOLITEN 3.5. VERGLEICHSUBSTANZEN, DIE ALS
MOEGLICHE METABOLITE 94 ZU VERMUTEN SIND 3.5.1. DESACYLBALDRINAL 94
3.5.2. AGLYKON VON BALDRINALGLUCURONID 97 3.6. UNTERSUCHUNG VON PLASMA,
LEBER, GALLE UND DER 99 LIPOPHILEN HARNFRAKTION AUF METABOLITE 3.6.1.
QUALITATIVE BESTIMMUNG DER METABOLITE IM PLASMA 99 3.6.2. INKUBATION VON
HOMOBALDRINAL MIT PLASMA 100 3.6.3. UNTERSUCHUNG DER GALLE AUF
BALDRINALMETABOLITE 100 3.6.4. UNTERSUCHUNG DER LEBER AUF
BALDRINALMETABOLITE 101 3.6.5. UNTERSUCHUNG DER LIPOPHILEN HARNFRAKTION
AUF 101 BALDRINALMETABOLITE 3.7. DISKUSSION 102 3.7.1. ZUSAMMENFASSUNG
105 3.8. UNTERSUCHUNG DES HARNLYOPHILISATES NACH ENZYMATI- 107 SEHEN
SPALTUNGEN R 3.8.1. INKUBATION DES HARNLYOPHILISATES MIT SS-GLUCURONI-
108 DASE/ARYLSULFATASE 3.8.2. INKUBATION DES HARNLYOPHILISATES MIT 109
SS-GLUCURONIDASE 3.8.3. INKUBATION DES HARNLYOPHILISATES
MIT-ARYLSULFATASELO9 3.8.4. DISKUSSION 110 3.8.4.1. ZUSAMMENFASSUNG 113
3.9. UNTERSUCHUNGEN ZUM METABOLISMUS VON VALEPOTRI- 113 ATEN NACH ORALER
APPLIKATION BEI MAEUSEN 3.9.1. SEMIQUANTITATIVE BESTIMMUNG VON
BALDRINALGLUCU- 115 RONID AUS DEM HARN NACH ORALER APPLIKATION VON
HOMOBALDRINAL 3.9.2. SEMIQUANTITATIVE BESTIMMUNG VON BALDRINALGLUCU- 116
RONID AUS DEM HARN NACH ORALER APPLIKATION VON VALTRAT/ISOVALTRAT 3.9.3.
DISKUSSION 117 3.9.4. ZUSAMMENFASSUNG 120 3.10. UNTERSUCHUNG ZUR
GENOTOXIZITAET DER BALDRINALE 120 UND IHRER METABOLITE IM SOS-CHROMOTEST
3.10.1. PRINZIP DES SOS-CHROMOTESTS 121 3.10.2. DISKUSSION 126 3.10.3.
ZUSAMMENFASSUNG 130 3.11. UNTERSUCHUNG DER BALDRINALE AUF DIE
METABOLISCHE 131 KAPAZITAET DER LEBER IM ATEMTEST 3.11.1. TESTPRINZIP 131
3.11.2. ERGEBNISSE 133 4. SCHLUSSDISKUSSION 137 5. ZUSAMMENFASSUNG 142 6.
LITERATURVERZEICHNIS 144 7. ANHANG 169 LEBENSLAUF
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