Synthese von Inositderivaten für die Manipulation von Sphingolipid-metabolisierenden Enzymen
Synthese von Inositderivaten für die Manipulation von Sphingolipid-metabolisierenden Enzymen:

Ceramid, ein zentrales Signalmolekül des Sphingolipidstoffwechsels, ist neben der de novo Synthese über die enzymatische Spaltung von Sphingomyelin und Glucosylceramid zugänglich. Genetische Mutationen, die eine Fehlfaltung der verantwortlichen Enzyme saure Sphingomyelinase (aSMase) und Glucocerebro...

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Prause, Kevin (VerfasserIn)
Format: Abschlussarbeit Elektronisch E-Book
Sprache:German
Veröffentlicht: Berlin [2023?]
Schlagworte:
Enzyminhibitor
Chemische Synthese
Inhibitor
Sphingomyelinphosphodiesterase
Enzymkatalyse
Saure Sphingomyelinase
Glucocerebrosidase
Pharmakologische Chaperone
photoaktivierbare Inhibitoren
myo-Inosit
Aminoinosit-Derivate
Lysosomale Speichererkrankungen
Morbus Niemann-Pick
Morbus Gaucher
Zeitaufgelöste Enzyminhibition
Sphingomyelin
Glucosylceramid
acid sphingomyelinase
glucocerebrosidase
pharmacological chaperones
photocaged inhibitors
myo-Inositol
Aminoinositol derivatives
lysosomal storage diseases
time resolved enzyme inhibition
Glucosylceramide
Hochschulschrift
Online-Zugang:Volltext
Zusammenfassung:Ceramid, ein zentrales Signalmolekül des Sphingolipidstoffwechsels, ist neben der de novo Synthese über die enzymatische Spaltung von Sphingomyelin und Glucosylceramid zugänglich. Genetische Mutationen, die eine Fehlfaltung der verantwortlichen Enzyme saure Sphingomyelinase (aSMase) und Glucocerebrosidase (GCase) begünstigen, könnten somit zu einer Dysregulation des gesamten Sphingolipidstoffwechsels und den damit verbundenen Signaltransduktionsprozessen führen. Niedermolekulare Inhibitoren können in Zellstudien einen Einblick in diese Prozesse geben und den Defekt eines Enzyms simulieren oder eine etwaige Überaktivität derselben Enzyme verhindern. Für derartige Studien ist die Möglichkeit einer zeitaufgelösten Inhibition von Vorteil. Für diese Methode müssten photolabile Schutzgruppen in eine bereits bekannte Inhibitorstruktur integriert werden. Im Fall der aSMase würden sich hierfür myo-Inosit-bisphosphat-Derivate anbieten, die starke, kompetitive Inhibitoren des Enzyms darstellen. Auf dieser Grundlage werden in der vorliegenden Arbeit die Synthese sowie die in vitro und in cellulo Wirkung des ersten zellpermeablen, photoaktivierbaren Inhibitors für die aSMase präsentiert. Kompetitive Inhibitoren können ebenso als sogenannte pharmakologische Chaperone fungieren, welche Proteine durch Herabsetzung der freien Energie des jeweiligen Faltungszustandes stabilisieren. Dies ist besonders bei von Mutationen betroffenen lysosomalen Enzymen von Interesse, um diese vor einem proteasomalen Abbau zu bewahren und einen geregelten Transport in die Lysosomen zu gewährleisten. So wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedene myo-Inositderivate als potenzielle pharmakologische Chaperone für die aSMase und GCase synthetisiert. [...]
Englische Version: Ceramide, a central signaling molecule in sphingolipid metabolism, is in addition to the novo synthesis accessible via the enzymatic cleavage of sphingomyelin and glucosylceramide. Genetic mutations that promote misfolding of the responsible enzymes acid sphingomyelinase (aSMase) and glucocerebrosidase (GCase) could thus lead to a dysregulation of the entire sphingolipid metabolism and the associated signal transduction processes. Small molecule inhibitors can provide insight into these processes in cell studies and simulate the defect of an enzyme or prevent eventual overactivity of the same enzyme. For such studies, the possibility of a time-resolved inhibition would be advantageous. For this method, photolabile protecting groups would have to be integrated into the structure of a known inhibitor. In the case of aSMase, myo-inositol-diphosphate derivatives, which represent strong, competitive inhibitors of the enzyme, would be suitable for this purpose. On this basis, the synthesis as well as the in vitro and in cellulo effects of the first cell-permeable photocaged inhibitor for acid sphingomyelinase are presented in this work. Competitive inhibitors can also act as so-called pharmacological chaperones, which stabilize proteins by reducing the free energy of the respective folding state. This is of particular interest in the case of lysosomal enzymes affected by mutations, in order to protect them from proteasomal degradation and to ensure regulated transport into the lysosomes. In the present work, various myo-inositol derivatives were synthesized as potential pharmacological chaperones for aSMase and GCase. To accelerate displacement of the compounds from the enzyme's active site by the natural substrate, an orthoester function was integrated into the side chain of the inhibitor structure, which can be cleaved in the acidic environment of the lysosome.
Beschreibung:Tag der mündlichen Prüfung: 17.10.2023
Der Text enthält eine Zusammenfassung in deutscher und englischer Sprache.
Veröffentlichung der elektronischen Ressource auf dem edoc-Server der Humboldt-Universität zu Berlin: 2024
Beschreibung:1 Online-Ressource (vi, 180 Seiten) Illustrationen, Diagramme

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