Holdings: Das F-Box-Protein NIPA reguliert den hämatopoetischen Stammzellpool

Das F-Box-Protein NIPA reguliert den hämatopoetischen Stammzellpool:

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Main Author:	Kreutmair, Stefanie 1987- (Author)
Format:	Thesis Book
Language:	German
Published:	Freiburg im Breisgau [2020]
Subjects:	Stammzelle Polyisopropylacrylamid > Poly(N-isopropylacrylamid) Vorläuferzelle Hämatopoese Zelle Hochschulschrift
Online Access:	Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis
Physical Description:	XI, 144 Seiten Illustrationen, Diagramme 30 cm

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adam_text	INHALTSVERZEICHNIS INHALTSVERZEICHNIS ABKUERZUNGSVERZEICHNIS ..................................................................................................VI 1 EINLEITUNG .............................................................................................................. 1 1.1 DER EUKARYOTISCHE ZELLZYKLUS ................................................................................. 1 1.1.1 REGULATION DES G2/M-KONTROLLPUNKTES .................................................... 3 1.1.2 UBIQUITIN-ABHAENGIGE PROTEOLYSE ..................... 5 1.1.2.1 MECHANISMUS DER UBIQUITINIERUNG ..................................................... 5 1.1.2.2 E3 UBIQUITIN LIGASEN ........................................................................... 6 1.2 DAS F-BOX PROTEIN NIPA ( NUCLEAR INTERACTION PARTNER OFALK) .......................... 8 1.3 DIE HAEMATOPOESE ................................................................................................ 12 1.3.1 AUFBAU DES HAEMATOPOETISCHEN SYSTEMS ............................................. 13 1.3.2 CHARAKTERISIERUNG VON HAEMATOPOETISCHEN STAMM- UND PROGENITORZELLEN ...................................................................................... 15 1.3.3 REGULATION HAEMATOPOETISCHER STAMM- UND VORLAEUFERZELLEN ............... 17 1.3.4 ALTERUNG VON HAEMATOPOETISCHEN STAMMZELLEN ..................................... 20 1.4 AUFGABENSTELLUNG ................................................................................................. 23 2 MATERIALIEN UND METHODEN ............................................................................... 25 2.1 MATERIALIEN ............................................................................................................. 25 2.1.1 CHEMIKALIEN UND BIOGENE SUBSTANZEN ................................................ 25 2.1.2 MEDIEN UND SUPPLEMENTE FUER DIE ZELLKULTUR ........................................ 26 2.1.3 ENZYME .................................................................................................... 26 2.1.4 ANTIKOERPER ...............................................................................................26 2.1.4.1 ANTIKOERPER FUER DIE DURCHFLUSSZYTOMETRIE ..........................................26 2.1.4.2 ANTIKOERPER FUER DIE INDIREKTE IMMUNFLUORESZENZ ............................... 29 2.1.5 KIT-SYSTEME ............................................................................................ 29 2.1.6 OLIGONUKLEOTIDE ....................................................................................... 29 2.1.6.1 OLIGONUKLEOTIDE FUER DIE KONVENTIONELLE PCR ................................... 29 2.1.6.2 OLIGONUKLEOTIDE FUER DIE QUANTITATIVE ECHTZEIT-PCR ......................... 29 2.1.7 MAEUSE ......................................................................................................30 2.1.8 TIEREXPERIMENTELLE GERAETE UND MATERIALIEN .........................................30 2.1.9 STANDARD GERAETE .................................................................................... 31 2.1.10 STANDARD LOESUNGEN UND PUFFER .............................................................32 II INHALTSVERZEICHNIS 2.1.11 SOFTWARE .................................................................................................33 2.2 METHODEN .............................................................................................................34 2.2.1 MOLEKULARBIOLOGISCHE ARBEITSTECHNIKEN ................................................ 34 2.2.1.1 ISOLIERUNG GENOMISCHER DNA ...........................................................34 2.2.1.2 POLYMERASE-KETTENREAKTION .............................................................34 2.2.1.3 AGAROSE-GELELEKTROPHORESE .............................................................35 2.2.1.4 BESTIMMUNG DER NUKLEINSAEUREKONZENTRATION .................................36 2.2.1.5 ISOLIERUNG VON RNA AUS EUKARYOTISCHEN ZELLEN .............................36 2.2.1.6 REVERSE TRANSKRIPTION ZUR GENERIERUNG VON CDNA .......................37 2.2.1.7 QUANTITATIVE ECHTZEIT-PCR ...............................................................37 2.2.2 TIEREXPERIMENTELLE TECHNIKEN ...............................................................38 2.2.2.1 BLUTABNAHME UND HYPOTONE ERYTHROZYTENLYSE ...............................38 2.2.2.2 ISOLIERUNG VON MILZ- UND KNOCHENMARKZELLEN ................................39 2.2.2.3 KNOCHENMARKTRANSPLANTATION ........................................................... 40 2.2.2.4 UEBERLEBENSZEITANALYSE NACH BEHANDLUNG MIT 5-FLUOROURACIL ...... 43 2.2.3 ZELLBIOLOGISCHE METHODEN ..................................................................... 44 2.2.3.1 KRYOKONSERVIERUNG, REVITALISIERUNG UND KULTIVIERUNG VON ZELLEN . 44 2.2.3.2 BESTIMMUNG DER ZELLZAHL UND ZELLVITALITAET ....................................... 44 2.2.3.3 IMMUNPHAENOTYPISIERUNG MITTELS DURCHFLUSSZYTOMETRIE .................. 45 2.2.3.4 FLUORESZENZ-AKTIVIERTE ZELLSORTIERUNG (FACS) ................................. 52 2.2.3.5 IMMUNMAGNETISCHE ZELLSEPARATION (MACS) ...................................53 2.2.3.6 COLONY-FORMING-UNIT (CFU) ASSAY PRIMAERER KNOCHENMARKZELLEN.. 53 2.2.3.7 INDIREKTE IMMUNFLUORESZENZ ..............................................................54 2.2.4 HISTOLOGISCHE ARBEITSMETHODEN ............................................................56 3 ERGEBNISSE ...........................................................................................................58 3.1 HOHE GENEXPRESSION VON NIPA IN HAEMATOPOETISCHEN STAMMZELLEN ..............58 3.2 DER EINFLUSS VON NIPA AUF DIE MATURE HAEMATOPOESE ......................................59 3.2.1 NIPA 1 MAEUSE ZEIGEN EIN VERAENDERTES BLUTBILD MIT VERMINDERTEN THROMBOZYTEN SOWIE IM ALTER REDUZIERTEN LYMPHOZYTEN UND VERMEHRTEN MONOZYTEN ..........................................................................59 3.2.2 IMMUNPHAENOTYPISCHE CHARAKTERISIERUNG HAEMATOPOETISCHER ZELL POPULATIONEN .............................................................................62 3.2.2.1 ALTE NIPA 1 MAEUSE WEISEN EINE REDUKTION VON B-LYMPHOZYTEN IM PERIPHEREN BLUT AUF ...................................................................... 62 3.2.2.2 AUS DER MILZ ISOLIERTE /V/PA-DEFIZIENTE LEUKOZYTEN ZEIGEN ERHOEHTE MONOZYTENFREQUENZEN UND VERAENDERTE T-LYMPHOZYTEN- SUBPOPULATIONEN ................................................................................63 INHALTSVERZEICHNIS III 3.2.2.3 DIE T-ZELL-POPULATION AUS /V/PA-DEFIZIENTEM KNOCHENMARK ENTHAELT EINEN VERMINDERTEN ANTEIL AN CD4+/CD8+ UND CD4+ T- LYMPHOZYTEN ...................................................................... 65 3.3 NIPA 1 MAEUSE WEISEN MIT ZUNEHMENDEM ALTER EINE REDUZIERTE KNOCHENMARKZELLULARITAET AUF ................................................................ 67 3.4 DIE PRIMITIVE HAEMATOPOESE IN NIPA 1 UND NIPA +I+ MAEUSEN ( STEADY STATE ) 68 3.4.1 /V/PA-DEFIZIENTE MAEUSE WEISEN INSBESONDERE MIT ZUNEHMENDEM ALTER EINE REDUZIERTE STAMM- UND PROGENITORZELLFREQUENZ AUF ......... 68 3.4.2 DIE NIPA 1 LSK-POPULATION ZEIGT EINE VERMINDERTE FUNKTIONELLE STAMMZELLFREQUENZ IN VIVO ( LIMITING DILUTION ASSAY ) .........................73 3.5 REDUZIERTE REPOPULATIONSFAEHIGKEIT VON NIPA KNOCHENMARKZELLEN IN VITRO UND IN VIVO .............................................................................................74 3.5.1 REDUZIERTE KOLONIEBILDUNGSFAEHIGKEIT VON NIPA 7 KNOCHENMARKZELLEN IN VITRO .................................................................. 74 3.5.2 KNOCHENMARK /V/PA-DEFIZIENTER MAEUSE ZEIGT EINE VERMINDERTE FAEHIGKEIT ZUR HAEMATOPOETISCHEN REKONSTITUTION IN KOMPETITIVEN TRANSPLANTATIONS-VERSUCHEN ................................................................75 3.6 SERIELLER LSK-T RANSPLANTATIONSVERSUCH ............................................................78 3.6.1 /V/PA-DEFIZIENTE HAEMATOPOETISCHE STAMMZELLEN WEISEN DEFIZITE IN DER SELBSTERNEUERUNG UND HAEMATOPOETISCHEN REKONSTITUTION BEI ERHALTENER FAEHIGKEIT ZUR LANGZEITREPOPULATION AUF ............................. 78 3.6.2 TRANSPLANTIERTE NIPA 1 KM-ZELLEN ZEIGEN EINE NORMALE PROLIFERATIONSRATE ...................................................................................84 3.6.3 NIPA 1 KNOCHENMARKZELLEN AUS EMPFAENGERTIEREN DER ZWEITEN SERIELLEN TRANSPLANTATION ZEIGEN EINE ERHOEHTE APOPTOSERATE ...........85 3.6.4 IN REPOPULIERTEN EMPFAENGERTIEREN VON /V/PA-DEFIZIENTEN LSKS ZEIGT SICH EIN BIAS IN RICHTUNG MYELOPOESE .....................................86 3.7 ZELLZYKLUSVERTEILUNG HAEMATOPOETISCHER STAMM- UND PROGENITORZELLEN IN ANHAENGIGKEIT VON NIPA ..........................................................................90 3.7.1 VERZOEGERTER ZELLZYKLUS-PROGRESS MIT GESTOERTEM 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adam_txt	INHALTSVERZEICHNIS INHALTSVERZEICHNIS ABKUERZUNGSVERZEICHNIS .VI 1 EINLEITUNG . 1 1.1 DER EUKARYOTISCHE ZELLZYKLUS . 1 1.1.1 REGULATION DES G2/M-KONTROLLPUNKTES . 3 1.1.2 UBIQUITIN-ABHAENGIGE PROTEOLYSE . 5 1.1.2.1 MECHANISMUS DER UBIQUITINIERUNG . 5 1.1.2.2 E3 UBIQUITIN LIGASEN . 6 1.2 DAS F-BOX PROTEIN NIPA ( NUCLEAR INTERACTION PARTNER OFALK) . 8 1.3 DIE HAEMATOPOESE . 12 1.3.1 AUFBAU DES HAEMATOPOETISCHEN SYSTEMS . 13 1.3.2 CHARAKTERISIERUNG VON HAEMATOPOETISCHEN STAMM- UND PROGENITORZELLEN . 15 1.3.3 REGULATION HAEMATOPOETISCHER STAMM- UND VORLAEUFERZELLEN . 17 1.3.4 ALTERUNG VON HAEMATOPOETISCHEN STAMMZELLEN . 20 1.4 AUFGABENSTELLUNG . 23 2 MATERIALIEN UND METHODEN . 25 2.1 MATERIALIEN . 25 2.1.1 CHEMIKALIEN UND BIOGENE SUBSTANZEN . 25 2.1.2 MEDIEN UND SUPPLEMENTE FUER DIE ZELLKULTUR . 26 2.1.3 ENZYME . 26 2.1.4 ANTIKOERPER .26 2.1.4.1 ANTIKOERPER FUER DIE DURCHFLUSSZYTOMETRIE .26 2.1.4.2 ANTIKOERPER FUER DIE INDIREKTE IMMUNFLUORESZENZ . 29 2.1.5 KIT-SYSTEME . 29 2.1.6 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REKONSTITUTION IN KOMPETITIVEN TRANSPLANTATIONS-VERSUCHEN .75 3.6 SERIELLER LSK-T RANSPLANTATIONSVERSUCH .78 3.6.1 /V/PA-DEFIZIENTE HAEMATOPOETISCHE STAMMZELLEN WEISEN DEFIZITE IN DER SELBSTERNEUERUNG UND HAEMATOPOETISCHEN REKONSTITUTION BEI ERHALTENER FAEHIGKEIT ZUR LANGZEITREPOPULATION AUF . 78 3.6.2 TRANSPLANTIERTE NIPA' 1 ' KM-ZELLEN ZEIGEN EINE NORMALE PROLIFERATIONSRATE .84 3.6.3 NIPA' 1 ' KNOCHENMARKZELLEN AUS EMPFAENGERTIEREN DER ZWEITEN SERIELLEN TRANSPLANTATION ZEIGEN EINE ERHOEHTE APOPTOSERATE .85 3.6.4 IN REPOPULIERTEN EMPFAENGERTIEREN VON /V/PA-DEFIZIENTEN LSKS ZEIGT SICH EIN "BIAS" IN RICHTUNG MYELOPOESE .86 3.7 ZELLZYKLUSVERTEILUNG HAEMATOPOETISCHER STAMM- UND PROGENITORZELLEN IN ANHAENGIGKEIT VON NIPA .90 3.7.1 VERZOEGERTER ZELLZYKLUS-PROGRESS MIT GESTOERTEM GZ/M-UEBERGANG VON /V/PA-DEFIZIENTEN KM-ZELLEN IN VITRO .90 3.7.2 /V/PA-DEFIZIENTE STAMM- UND PROGENITORZELLEN GEALTERTER MAEUSE ZEIGEN EINE NORMALE PROLIFERATIONSRATE IN VIVO .92 3.7.3 GEALTERTE ZV/PA +/+ UND NIPA' 1 ' STAMM- UND PROGENITORZELLEN ZEIGEN VERGLEICHBARE PROZENTUALE ANTEILE AN ZELLEN IN GO-PHASE .93 3.8 VERMINDERTE RESISTENZ VON /V/PA-DEFIZIENTEN KM-ZELLEN GEGENUEBER 5-FU AKTIVIERUNG .95 3.8.1 SIGNIFIKANT VERMINDERE KNOCHENMARKZELLULARITAET IN JUNGEN UND ALTEN /V/PA-DEFIZIENTEN MAEUSEN NACH 5-FU-AKTIVIERUNG .95 3.8.2 IN DER AKTIVIERTEN HAEMATOPOESE ZEIGEN BEREITS JUNGE NIPA' 1 ' MAEUSE EINE REDUZIERTE STAMMZELLFREQUENZ AUF .95 IV INHALTSVERZEICHNIS 3.8.3 ERSCHOEPFUNG DER HAEMATOPOESE MIT KONSEKUTIV VERKUERZTEM UEBERLEBEN /V/PA-DEFIZIENTER MAEUSE UNTER 5-FU-BEHANDLUNG .98 3.8.4 /V/PA-DEFIZIENTE STAMM- UND PROGENITORZELLEN ZEIGEN EINEN PHYSIOLOGISCHE ZELLZYKLUSVERTEILUNG NACH 5-FU-AKTIVIERUNG .99 3.9 NIPA' 1 ' STAMMZELLEN AKKUMULIEREN Y-H2AX-FOCI MIT KONSEKUTIVER INDUKTION DER APOPTOSE . 100 3.9.1 ANREICHERUNG VON Y-H2AX-FOCI IN ALTEN /V/PA-DEFIZIENTEN STAMM- UND PROGENITORZELLEN .100 3.9.2 PROLONGIERTER NACHWEIS VON Y-H2AX-FOCI IN NIPA 1 ' HSZ NACH RADIATIO . 102 3.9.3 GESTEIGERTE APOPTOSE IN GEALTERTEN /V/PA-DEFIZIENTEN HAEMATOPOETISCHEN KM- UND MILZZELLEN . 104 4 DISKUSSION . 106 4.1 DER EINFLUSS VON NIPA AUF DIE MURINE HAEMATOPOESE .106 4.1.1 NIPA' 1 ' MAEUSE ZEIGEN EINEN "ALTERUNGSPHAENOTYP" IN DER HAEMATOPOESE . 106 4.1.2 /V/PA-DEFIZIENTE HSZ ZEIGEN EINE NORMALE ZELLZYKLUSVERTEILUNG BEI DEUTLICH ERHOEHTER APOPTOSERATE . 110 4.2 DIE /V/PA-KNOCKOUT MAUS IM VERGLEICH ZU BESTEHENDEN MAUSMODELLEN . 112 4.2.1 MAUSMODELLE MIT BEEINTRAECHTIGTER ZELLZYKLUSREGULATION . 112 4.2.2 MAUSMODELLE MIT DEFEKTER DNA-REPARATUR .115 4.3 WELCHE ROLLE SPIELT NIPA IM MDS UND DER AA? . 118 5 ZUSAMMENFASSUNG .120 6 LITERATURVERZEICHNIS . 121 7 ABBILDUNGSVERZEICHNIS . 136 8 TABELLENVERZEICHNIS. .140 9 ERKLAERUNG ZUM EIGENANTEIL . 141 10 PUBLIKATIONEN .142 11 EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG .143 INHALTSVERZEICHNIS V 12 DANKSAGUNG . 144
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