Identifikation und Charakterisierung genetischer Faktoren für idiopathischen Kleinwuchs:
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Erlangen ; Nürnberg
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
2018
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N H A L T S V E R Z E I C H N I S
1
EINLEITUNG...........................................................................................................................
1
1.1 WACHSTUM UND
WACHSTUMSSTOERUNGEN......................................................................................................
1
1.1.1 DIE VARIABILITAET DER MENSCHLICHEN
KOERPERHOEHE............................................................................................
1
1.1.2 KLASSIFIZIERUNG VON
WACHSTUMSSTOERUNGEN...................................................................................................3
1.1.3 GENETISCHE URSACHEN VON
WACHSTUMSSTOERUNGEN.........................................................................................6
1.2 WACHSTUM AUF ZELLBIOLOGISCHER
EBENE......................................................................................................8
1.2.1 DAS LAENGENWACHSTUM DER
ROEHRENKNOCHEN..................................................................................................8
1.2.2 DAS
CENTROSOM..........................................................................................................................................
11
1.2.3 DAS PRIMAERE
CILIUM...................................................................................................................................
15
1.3 IDENTIFIKATION NEUER GENETISCHER URSACHEN DER
WACHSTUMSSTOERUNGEN..............................................16
1.4
ZIELSETZUNG..................................................................................................................................................19
2 MATERIAL UND
METHODEN..................................................................................................
20
2.1 PATIENTEN UND
KONTROLLPROBANDEN..........................................................................................................20
2.1.1 PATIENTEN DES
CNV-PROJEKTS.......................................................................................................................
21
2.1.2 PATIENTEN DES
MAP4-PROJEKTS....................................................................................................................
22
2.1.3 UNABHAENGIGE
KONTROLLEN............................................................................................................................
26
2.2
METHODEN....................................................................................................................................................27
2.2.1 ISOLIERUNG VON
NUKLEINSAEUREN....................................................................................................................
27
2.2.2 AUFREINIGUNG VON
NUKLEINSAEUREN...............................................................................................................28
2.2.3 KONZENTRATIONSBESTIMMUNG VON
NUKLEINSAEUREN.........................................................................................28
2.2.4 AMPLIFIKATION GESAMTGENOMISCHER
DNA...................................................................................................29
2.2.5
GELELEKTROPHORESE......................................................................................................................................
29
2.2.6
GELEXTRAKTION..............................................................................................................................................
30
2.2.7 POLYMERASE-KETTENREAKTION
(PCR).............................................................................................................30
2.2.8 REVERSE-TRANSKRIPTASE-POLYMERASE-KETTENREAKTION (RT-PCR)
.................................................................
33
2.2.9 QUANTITATIVE REAL-TIME-PCR
(QPCR)........................................................................................................34
2.2.10
SANGER-SEQUENZIERUNG................................................................................................................................
37
2.2.11
MICROARRAYS................................................................................................................................................
38
2.2.12 MULTIPLEX LIGATION-DEPENDENT PROBE AMPLIFICATION (MLPA)
.....................................................................
43
2.2.13
HOMOZYGOTIE-KARTIERUNG...........................................................................................................................45
2.2.14 NEXT GENERATION SEQUENCING
(NGS)..........................................................................................................46
2.2.15
KLONIERUNG.................................................................................................................................................
49
2.2.16 ALLGEMEINE
ZELLKULTUR................................................................................................................................
50
2.2.17
FLUORESZENZMIKROSKOPIE............................................................................................................................
52
2.2.18 SIRNA-VERMITTELTER
KNOCKDOWN................................................................................................................
54
2.2.19
MAP4-RESCUE............................................................................................................................................
55
2.2.20 WESTERN
BLOT..............................................................................................................................................
55
2.2.21
ZEBRAFISCH-ANALYSEN..................................................................................................................................
56
2.2.22
IN-SILICO-ANALYSEN......................................................................................................................................
57
3
ERGEBNISSE.........................................................................................................................58
3.1
CNV-PROJEKT..............................................................................................................................................
58
3.1.1 MOLEKULARE KARYOTYPISIERUNG VON 200
PATIENTEN.......................................................................................
58
3.1.2 SEGREGATIONS- UND FUNKTIONSANALYSEN SELTENER
CNVS................................................................................
63
3.1.3 IDENTIFIZIERUNG UND CHARAKTERISIERUNG POTENTIELL PATHOGENER
CNVS..........................................................64
3.1.4 VALIDIERUNG MITTELS
MLPA..........................................................................................................................66
3.1.5 WEITERFUHRENDE
PATHOGENITAETSANALYSEN......................................................................................................
67
3.1.6 MUTATIONSSCREENING IN WEITEREN
PATIENTEN..................................................................................................
70
3.2
MAP4-PROJEKT..........................................................................................................................................
72
3.2.1
KOPIENZAHLANALYSE......................................................................................................................................72
3.2.2
HOMOZYGOTIE-KARTIERUNG............................................................................................................................73
3.2.3 IFTZO/E-EROME-SEQUENZIERUNG VON PATIENTIN 1
...........................................................................................
76
3.2.4 MUTATIONSSCREENING IN WEITEREN
PATIENTEN..................................................................................................
80
3.2.5 COMPUTER-UNTERSTUETZTE ANALYSE DER IDENTIFIZIERTEN
MAP4-VARIANTE..........................................................80
3.2.6 M-LP4-EXPRESSIONSANALYSEN IN HUMANEN
GEWEBEN....................................................................................
81
3.2.7 M-IP4-EXPRESSIONSANALYSE IN
PATIENTENZELLEN............................................................................................
82
3.2.8 SPLEISSANALYSE VON MAP4 IM
PATIENTEN.......................................................................................................
83
3.2.9 ANALYSE DES PHOSPHORYLIERUNGSZUSTANDES VON
MAP4................................................................................
84
3.2.10 WESTERN B
LOT...............................................................................................................................................86
3.2.11 IMMUNFLUORESZENZ-ANALYSEN IN
PATIENTENFIBROBLASTEN...............................................................................
87
3.2.12
MAP4-KNOCKDOWN.....................................................................................................................................95
3.2.13
M-TP4-RESCUE.............................................................................................................................................98
3.2.14
ZEBRAFISCH-ANALYSEN.................................................................................................................................
100
4
DISKUSSION........................................................................................................................101
4.1 SELTENE CNVS ALS GENETISCHE URSACHE VON IDIOPATHISCHEM KLEINWUCHS
........................................
101
4.1.1 DETEKTION SELTENER CNVS MITTELS MOLEKULARE KARYOTYPISIERUNG
...............................................................
101
4.1.2 IDENTIFIZIERUNG VON 20 POTENTIELL PATHOGENEN CNVS
..........................................................................
102
4.1.3 PATHOGENITAETSANALYSE DER IDENTIFIZIERTEN
CNVS..........................................................................................107
4.1.4 PHAENOTYPISCHER
VERGLEICH.........................................................................................................................
111
4.1.5 ABSCHLIESSENDE DISKUSSION DES
CNV-PROJEKTS..........................................................................................113
4.2 EXTREME WACHSTUMSSTOERUNG MIT MIKROZEPHALIE - EIN
MAP4-DEFEKT.............................................114
4.2.1 IDENTIFIZIERUNG EINER HOMOZYGOTEN MUTATION IM M4P4-GEN MITTELS
EXOM-SEQUENZIERUNG
.....................
114
4.2.2 DIE FUNKTION DES KANDIDATENGENS
MAP4................................................................................................
116
4.2.3 REGULATION VON MAP4 DURCH
PHOSPHORYLIERUNG.......................................................................................119
4.2.4 AUSWIRKUNGEN DER MUTATION AUF DAS M AP4-PROTEIN DER PATIENTIN
...........................................................
121
4.2.5 IMMUNFLUORESZENZ-ANALYSE MAP4-DEFIZIENTER
PATIENTENZELLEN...............................................................
122
4.2.6 ASSOZIATION VON KLEINWUCHS UND
MIKROZEPHALIE....................................................................................
130
4.2.7 ABSCHLIESSENDE DISKUSSION DES
MAP4-PROJEKTS........................................................................................131
5
ZUSAMMENFASSUNG..........................................................................................................133
6 SUMMARY
........
.
...............................................................................................................136
7
LITERATURVERZEICHNIS.......................................................................................................138
8
ANHANG............................................................................................................................
158
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