Charakterisierung von T-Zellrezeptoren gegen das HIV-1 p17 SLYNTVATL-Epitop und Entwicklung von Methoden zur T-Zellrezeptor-basierten Gentherapie:
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2017
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CHARAKTERISIERUNG VON T-ZELLREZEPTOREN
GEGEN DAS HIV-1 P!7 SLYNTVATL-EPITOP
UND ENTWICKLUNG VON METHODEN ZUR
T-ZELLREZEPTOR-BASIERTEN GENTHERAPIE
DER NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET
DER FRIEDRICH-ALEXANDER-UNIVERSITAET ERLANGEN-NUERNBERG
ZUR
ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DR. RER. NAT.
VORGELEGT VON
CHRISTIANE MUMMERT
AUS SOEMMERDA
INHALTSVERZEICHNIS
1 ZUSAMMENFASUNG / SUMMARY 1
2 EINLEITUNG 5
2.1 IMMUNSYSTEM UND IMMUNANTWORT
. 5
2.1.1 A/SS -T -ZELLREZEPTOREN (TCR)
. 6
2.1.2 ZYTOTOXISCHE T-LYMPHOZYTEN (CTLS)
. 8
2.1.3 HUMANES LEUKOZYTEN ANTIGEN (HLA)
. 10
2.1.4 ZYTOTOXISCHE T-LYMPHOZYTEN UND HLA-ALLELE IN DER HIV-INFEKTION 11
2.2 HUMANES IMMUNDEFIZIENZ-VIRUS (H IV
). 14
2.2.1 GENOM UND
REPLIKATIONSZYKLUS.
14
2.2.2 TROPISMUS UND DIE CCR5-MUTATION
. 16
2.2.3 THERAPIE UND
BEHANDLUNGSSTRATEGIEN.
18
3 ZIELSETZUNG 25
4 ERGEBNISSE 27
4.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR TCR-EXPRESSION NACH MRNA-ELEKTROPORATION . 27
4.1.1 DER EXOGENE TCR IST AUSSCHLIESSLICH AUF DER OBERFLAECHE VON T-
LYMPHOZYTEN ZU F IN D E N
.
27
4.1.2 PBMCS EXPRIMIEREN DEN EXOGENEN TCR BIS ZU DREI TAGE NACH
ELEKTROPORATION.
29
4.2 UNTERSUCHUNGEN ZUR ELEKTROPORATION VON PBMCS MIT
HIV-L/SL9-SPEZIFISCHER
TCR-MRNA
.
31
4.2.1 NACH ELEKTROPORATION MIT MRNA EINES SL9-SPEZIFISCHEN TCR SE-
KRETIEREN PBMCS SPEZIFISCH ^-INTERFERON
.
31
4.2.2 PBMCS VON HIV-1-INFIZIERTEN PATIENTEN SOWIE GESUNDEN SPENDERN
LASSEN SICH ERFOLGREICH REPROGRAMMIEREN
.32
4.2.3 DER EXOGENE TCR ZEIGT IN DEN DREI SPENDERGRUPPEN EINE VERGLEICH
BARE ERKENNUNG UND
EXPRESSIONSSTAERKE. 36
4.2.4 EINE WIRKSAME ANTIRETROVIRALE THERAPIE BEEINFLUSST DEN
TCR-TRANSFER
P O SITIV
.
39
4.3 UNTERSUCHUNGEN ZUR PEPTIDERKENNUNG VON TCR-MRNA ELEKTROPORIERTEN
Z E LLE N
.43
4.3.1 TCR-MRNA ELEKTROPORIERTE PBMCS ERKENNEN VARIANTEN DES SPE
ZIFISCHEN E P ITO P S
.
43
4.3.2 TCR-MRNA ELEKTROPORIERTE PBMCS ZEIGEN EINE HOHE PEPTIDAVIDITAET 46
4.3.3 DER HIVGAGEG-TCR ZEIGT BEI GERINGERER EXPRESSION EINE HOEHERE
PEPTIDAVIDITAET ALS DER APOHAGAG-TCR
.
48
4.3.4 DER AUSTAUSCH DER TCR-KETTEN FUEHRT NICHT IMMER ZU FUNKTIONELLEN
H YBRID-TC R
S.50
4.3.5 DIE STAERKE DER PEPTIDERKENNUNG DURCH DEN HIVGAGEG-TCR KANN
MITTELS CPG-OLIGONUKLEOTIDE GESTEIGERT W E R D E N
.53
4.4 UNTERSUCHUNGEN ZUR VERWENDUNG EINES LENTIVIRALEN VEKTORS MIT
TCR-INSERT 56
4.4.1 EIN LENTIVIRALER SIN-VEKTOR MIT EINEM HIV-1-SPEZIFISCHEN TCR
WURDE ERFOLGREICH M O N IE RT
.
56
4.4.2 MIT DEM LENTIVIRALEN SIN-VEKTOR TRANSDUZIERTE CD4+ JURKATZELLEN
EXPRIMIEREN DEN EXOGENEN TCR KONTINUIERLICH
.
57
4.4.3 PHA-BLASTEN LASSEN SICH MIT DEM LENTIVIRALEN SIN-VEKTOR TRANSDU-
Z I E R E N
.59
5 DISKUSSION 73
5.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR TCR-EXPRESSION NACH MRNA-ELEKTROPORATION . 73
5.2 UNTERSUCHUNGEN ZUR ELEKTROPORATION VON PBMCS MIT
HIV-L/SL9-SPEZIFISCHER
TCR-MRNA
.75
5.3 UNTERSUCHUNGEN ZUR PEPTIDERKENNUNG VON TCR-MRNA ELEKTROPORIERTEN
Z E LLE N
.
80
5.4 UNTERSUCHUNGEN ZUR VERWENDUNG EINES LENTIVIRALEN VEKTORS MIT
TCR-INSERT 84
6 AUSBLICK 89
7 MATERIAL UND METHODEN 91
7.1 M ATERIA
L.91
7.1.1
LABORGERAETE.
91
7.1.2
CHEMIKALIEN.
93
7.1.3
VERBRAUCHSMATERIAL.
96
7.1.4 PUFFER UND
LOESUNGEN.
97
7.1.5 KULTURMEDIEN UND ZUSAETZE
.99
7.1.6 A N TIK OE RP E R
.
101
7.1.7 KOMMERZIELL ERHAELTLICHE KITS
.102
7.1.8
OLIGONUKLEOTIDPRIMER.
103
7.1.9 E N Z Y M E
.104
7.1.10 GROESSENSTANDARDS FUER DIE AGAROSEGELELEKTROPHORESE
.
104
7.1.11 T -Z
ELLREZEPTOREN.
105
7.1.12 PEPTIDE UND PROTEINE
.
105
7.1.13 BAKTERIEN, VIREN, ZELLEN UND ZELLLINIEN
.
106
7.1.14 VEKTOREN
.
107
7.1.15
SOFTWARE.107
7.1.16 D
ATENBANKEN.
108
7.1.17
BLUTSPENDER.108
7.2 MOLEKULARBIOLOGISCHE M ETHODEN
.
110
7.2.1 ISOLATION VON NUKLEINSAEUREN
.
110
7.2.2 KONZENTRATIONSBESTIMMUNG VON N
UKLEINSAEUREN.111
7.2.3 POLYMERASEN-KETTEN-REAKTION (PCR)
. 111
7.2.4 AGAROSEGELELEKTROPHORESE
.
113
7.2.5 AUFREINIGUNG VON P C R -P RO D U K TE N
.114
7.2.6 SEQUENZIERUNG
.114
7.2.7 KLONIERUNGSM ETHODEN
.
115
7.2.8 KLONIERUNGSSTRATEGIE LENTIVIRALE
SIN-VEKTOREN.118
7.2.9 GENERIERUNG VON M R N A
.
119
7.2.10 HLA-TYPISIERUNG
.
120
7.3 ZELLBIOLOGISCHE METHODEN
.
121
7.3.1 ALLGEMEINE METHODEN FUER
ZELLKULTURVERFAHREN.121
7.3.2 ISOLATION VON PBMCS MITTELS DICHTEGRADIENT-ZENTRIFUGATION
. 122
7.3.3 ANLEGEN VON EBV-TRANSFORMIERTEN LYMPHOIDEN B-ZELLLINIEN . 122
7.3.4 ANLEGEN VON PHA
-BLASTEN.
122
7.3.5 MRN A-ELEKT RO P O RA TIO N
.
123
7.3.6 ^-INTERFERON E L IS PO T
.
123
7.3.7 BELADUNG VON ZIELZELLEN MIT P E P TID
.124
7.3.8 FAERBUNG VON ZELLEN FUER DIE DURCHFLUSSZYTOMETRISCHE-ANALYSE
. 124
7.4 VIROLOGISCHE M ETHODEN
.
126
7.4.1 HERSTELLUNG VON
HIV-1-VIRUSSTOCKS.126
7.4.2 INFEKTION VON ZELLLINIEN MIT H I V - 1
.126
7.4.3 A NTI-P24-E L ISA
.
126
7.4.4 HERSTELLUNG LENTIVIRALER P ARTIK E
L. 127
7.4.5 TRANSDUKTION VON PHA-BLASTEN MIT LENTIVIRALEN V E K TO RE N
.
129
7.4.6 GENERIERUNG EINER STABILEN CD4+ JURKATZELLLINIE MIT LENTIVIRALEN
VEKTOREN
.129
8 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 131
9 LEBENSLAUF 139
10 PUBLIKATIONEN, KONFERENZBEITRAEGE UND VORTRAEGE 141
10.1 PUBLIKATIONEN
.
141
10.2 KONFERENZBEITRAEGE
.
141
10.3 WEITERE WISSENSCHAFTLICHE
VORTRAEGE.143
11 DANKSAGUNG
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