Neurotoxizität von Emodepsid in Abhängigkeit der MDR1-Expression in der Blut-Hirn-Schranke:
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Gießen
VVB Laufersweiler Verlag
2015
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| adam_text | Aus dem Institut für Pharmakologie und Toxikologie
des Fachbereichs Veterinärmedizin
der Justus-Liebig-Universität Gießen
Betreuer: Prof Dr Joachim Geyer
Neurotoxizität von Emodepsid in
Abhängigkeit der MDR1-Expression in der
Blut-Hirn-Schranke
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Grades eines Dr med vet
beim Fachbereich Veterinärmedizin
der Justus-Liebig-Universität Gießen
eingereicht von
Sabrina Elmshäuser
Tierärztin
Gießen 2015
Inhaltsverzeichnis
1 EINLEITUNG -1-
1 1 Emodepsid -1-
111 Chemie -1 -
112 Präparate -2-
113 Wirkmechanismus -3-
114 Arzneimittelunverträglichkeiten nach der Anwendung von Profender® - 4 -
1 2 Die Blut-Hirn-Schranke - 5 -
121 MD RI-Transporter und MDRI-Defekt - 6 -
1 3 Übersicht Pharmakokinetik - 7 -
131 Interindividuelle Unterschiede - 8 -
132 Weitere Einflussgrößen - 8 -
133 Pharmakokinetische Daten von Emodepsid - 9 -
1 4 Zielsetzung der Arbeit -10-
141 Auswertung der Arzneimittelunverträglichkeiten nach Anwendung von Profender® beim
Hund -10 -
142 In vitro Transportstudien von Emodepsid -10-
143 Gewebeverteilung von Emodepsid -10-
144 Neurotoxizität von Emodepsid -10-
145 Gesamtziel -11-
2 MATERIAL UND METHODEN -12-
2 1 Auswertung der dem Institut für Pharmakologie und Toxikologie gemeldeten Fälle von
Arzneimittel-Unverträglichkeiten nach der Anwendung von Profender® beim Hund -12 -
211 MDR1-Diagnostik -12-
212 MDRI-Vigilanzsystem -13-
213 Sonstige Fälle und weiteres Vorgehen -13 -
2 2 Testsubstanz -13 -
2 3 In vitro Transport von Emodepsid -13-
231 Zellkulturmodell -13 -
232 Rhodamini 23 Efflux Assay -14-
233 Messung von Fluoreszenz und Proteingehalt -16 -
234 Material -18-
2 4 In vivo Versuche
-20-
241 Versuchstiere - 20
242 Gewebeverteilung von Emodepsid - 22
243 Messung der Neurotoxizität von Emodepsid - 23
244 Materialien -25
2 5 Allgemeine Verbrauchsmaterialien - 26
2 6 Auswertung -27
261 Graph Pad Prism - 27
3 ERGEBNISSE -28
3 1 Auswertung der dem Institut für Pharmakologie und Toxikologie gemeldeten Fälle von
Arzneimittelunverträglichkeiten nach der Anwendung von Profender 8’ beim Hund -28
311 Symptome -28
312 Rasseverteilung - 30
313 MDR1-Genotypverteilung -30
314 Fütterungszustand und Dosierung - 31
315 Geschlecht -32
3 2 In Vitro Transport von Emodepsid - 32
321 Funktionsfähigkeit des gewählten Modells - 32
322 Interaktion von Emodepsid mit dem caninen MDR1 -Transporter - 33
323 Vergleich mit Verapamil - 34
3 3 Gewebeverteilung von Emodepsid - 35
3 4 Neurotoxizität von Emodepsid - 37
341 PGPmut Mäuse -38
342 PGPWT Mäuse -39
343 Vergleich beider Gruppen - 39
4 DISKUSSION -41
4 1 Interaktion von Emodepsid mit dem caninen MDR1 -Transporter -41
4 2 Einflüsse auf die Verträglichkeit von Profender® Tabletten für den Hund • 43
421 MDR1-Genotyp, Rasse, Dosierung, Fütterungszustand, Geschlecht - 43
422 Weitere Anmerkungen - 46
4 3 Symptomatik und mutmaßlicher Toxizitätsmechanismus -47
4 4 Wirkung von Emodepsid in MDR1-defekten Mäusen - 58
441 Rßckblickende Beurteilung des gewählten Models - 60
5 ZUSAMMENFASSUNG - 69
5 SUMMARY -70
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