Diarylpyrrolizine als Inhibitoren der mikrosomalen Prostaglandin E 2 Synthase-1 oder als duale Inhibitoren der mPGES-1 und 5-Lipoxygenase:
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| adam_text | DIARYLPYRROLIZINE ALS INHIBITOREN DER MIKROSOMALEN
PROSTAGLANDIN E
2
SYNTHASE-1
ODER ALS
DUALE INHIBITOREN DER MPGES-1
UND 5-LIPOXYGENASE
DISSERTATION
DER MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET
DER EBERHARD
KARLS UNIVERSITAET
TUEBINGEN
ZUR ERLANGUNG
DES GRADES
EINES
DOKTORS DER NATURWISSENSCHAFTEN
(DR. RER.
NAT.)
VORGELEGT VON
DIPL.-PHARM. PETER ROLAND WALTER EUGEN FRIEDRICH KECK
AUS HERRENBERG
TUEBINGEN
2014
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INHALTSVERZEICHNIS 7
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 15
1.1 VON DER ARACHIDONSAEURE ZU DEN PROSTAGLANDINEN 15
1.1.1 PROSTAGLANDINE UND
ANDERE EIKOSANOIDE 15
1.1.2 CYCLOOXYGENASEN 18
1.1.3 MIKROSOMALE PROSTAGLANDIN E2 SYNTHASE-1 22
1.1.4 PROSTAGLANDIN E2 29
1.1.5 5-LIPOXYGENASE, FLAP UND
LEUKOTRIENE 32
1.2 MULTI-TARGET DRUG LICOFELONE 35
1.3 AUFGABENSTELLUNG 38
2 CHEMIE DER DIARYLDIHYDROPYRROLIZINE 41
2.1 NOMENKLATUR DER DIARYLDIHYDROPYRROLIZINE (DADHP) 41
2.2 SYNTHESE DER BENZYLPYRROLE 42
2.3 SYNTHESE DER DIARYLDIHYDROPYRROLIZINE 44
2.4 SYNTHESE VON
VERBINDUNGEN MIT SEITENKETTE IN POSITION S 45
2.5 KUPPLUNGSREAKTIONEN 48
2.5.1 SUZUKI-KREUZKUPPLUNG 49
2.5.2 SONOGASHIRA-KREUZKUPPLUNG 50
2.6 BIOISOSTERE SUBSTITUTION DER CARBONSAEURE 54
2.6.1 A/-ACYLIERTES SULFONAMID 54
2.6.2 TETRAZOL 59
2.7 SYNTHESE DER
GEMINALEN DIMETHYLDERIVATE UEBER NEUE SYNTHESEWEGE..
60
2.7.1 SYNTHESEROUTE UEBER DAS
PYRROLIDINON 60
2.7.2 SYNTHESEROUTE UEBER DAS
WEINREBAMID 61
2.8 SYNTHESE DER PYRROLO[L,2-A]IMIDAZOL DERIVATE 63
8 INHALTSVERZEICHNIS
3 BIOLOGISCHE TESTUNG
UND ERGEBNISSE 67
3.1 BIOLOGISCHE TESTUNG 67
3.1.1 TESTUNG
MPGES-1 67
3.1.2 LC/MS-ANALYTIK MPGES-1 69
3.1.3 ISOLIERUNG
DER NEUTROPHILEN GRANULOZYTEN (PMNL) 70
3.1.4 BESTIMMUNG DER 5-LO-PRODUKTBILDUNG
IN NEUTROPHILEN GRANULO
ZYTEN (PMNL) 70
3.1.5 EXPRESSION UND AUFREINIGUNG
VON HUMANER REKOMBINANTER 5-LO
EXPRIMIERT AUS E. COLI 71
3.1.6 BESTIMMUNG DER
5-LO-PRODUKTBILDUNG
IN ZELLFREIER UMGEBUNG72
3.2 DIGITALE AUSWERTUNG 72
3.3 BIOLOGISCHE ERGEBNISSE
DER AKTIVITAET GEGENUEBER MPGES-1,
PMNL
UND 5-LO
73
3.3.1 LICOFELONE 73
3.3.2 DADHP-ESSIGSAEUREN 74
3.3.3 DADHP-PROPIONSAEUREN 78
3.3.4 PYRROLOTHIAZOLE UND PYRROLOIMIAZOL 81
3.3.5 7-ARYL-DIHYDROPYRROL/Z/N-6-YL-PROP/ONSAEUREN 84
3.3.6 DIHYDROPYRROLIZINE OHNE FUNKTIONELLE GRUPPEN 85
3.3.7 BI OISOSTERE /*/-ACYLI
ERTE SULFONAMIDE 89
3.4 BIOLOGISCHE ERGEBNISSE DER
AKTIVITAET GEGENUEBER DER COX-1
UND COX-2
91
3.4.1 BESTIMMUNG DER PRODUKTBILDUNG VON BOVINER COX-1 ODER
HUMANER COX-2 IN ZELLFREIER UMGEBUNG
NACH KOEBERLE
ETAT. 92
3.4.2 BESTIMMUNG DER COX-L-PRODUKTBILDUNG IN BOVINEN THROMBO
ZYTEN NACH
DANNHARDT UND LEHR 92
3.4.3 BESTIMMUNG DER COX-L-PRODUKTBILDUNG IN HUMANEN THROMBO
ZYTEN NACH
LAUFER ET AL. 92
3.4.4 LICOFELONE 93
INHALTSVERZEICHNIS 9
3.4.5 DADHP-ESSIGSAEUREN 94
3.4.6 ZUR CARBONSAEURE BIOISOSTERE FUNKTIONELLE
GRUPPEN 96
4
IN SILICO
ERGEBNISSE 99
5 DISKUSSION DER ERGEBNISSE 105
5.1 DISKUSSION DER MPGES-1
HEMMUNG 105
5.2 DISKUSSION DER PMNL
UND 5-LO HEMMUNG 108
5.3 DISKUSSION DER COX-1
HEMMUNG 109
5.4 ERGEBNIS 110
6 EXPERIMENTELLER TEIL 113
6.1 MATERIAL UND METHODEN 113
6.2 SYNTHESEVORSCHRIFTEN 116
6.2.1 SYNTHESE VON 2-BENZYL-2,3-DIHYDRO-LH-PYRROLEN 116
6.2.2 SYNTHESE VON
6,7-DIARYL-2,3-DIHYDRO-LH-PYRROLIZINEN 129
6.2.3 SYNTHESE VON
DADHP-PROPIONSAEUREN 152
6.2.4 DERIVATISIERUNG DER CARBONSAEURE: N-ACYLIERTE
SULFONAMIDE...
181
6.2.5 ALTERNATIVE SYNTHESEROUTE FUER
DAS GEMINAL
DIMETHYLSUBSTITUIERTE
5-BENZYL-3,4-DIHYDRO-2H-PYRROL 186
6.2.6 SYNTHESE VON L,6,7-TRIARYL-2,3-DIHYDRO-LH-PYRROLOLL,2-
O]IMIDAZOLEN 191
6.3 NICHT PUBLIZIERTE KRISTALLSTRUKTUR 200
7 LITERATURVERZEICHNIS 209
8 ANHANG - LISTE DER SYNTHETISIERTEN TESTVERBINDUNGEN 22S
8.1 DIARYLDIHYDROPYRROLIZINE 225
8.2 DIARYLDIHYDROPYRROLIZIN-PROPIONSAEUREN 226
8.3 W-ACYLIERTE SULFONAMIDE 229
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