Neue HLA-Liganden und T-Zell-Epitope für die Immuntherapie des Bronchialkarzinoms:
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2014
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INTERFAKULTAEREN INSTITUT FUER ZELLBIOLOGIE DER UNIVERSITAET
TUEBINGEN
ABTEILUNG IMMUNOLOGIE
ABTEILUNGSLEITER: PROFESSOR DR. H.-G. RAMMENSEE
NEUE HLA-LIGANDEN UND T-ZELL-EPITOPE FUER DIE
IMMUNTHERAPIE DES BRONCHIALKARZINOMS
INAUGURAL-DISSERTATION
ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES
DER MEDIZIN
DER MEDIZINISCHEN FAKULTAET
DER EBERHARD KARLS UNIVERSITAET
ZU TUEBINGEN
VORGELEGT VON
ANNEKE NEUMANN
AUS KIEL
2014
1
HTTP://D-NB.INFO/1051952948
INHALTSVERZEICHNIS
1.EINLEITUN
G 7
1.1 DAS BRONCHIALKARZINOM 7
1.1.1 TUMORKLASSIFIKATION, STAGING UND
GRADING 8
1.1.2 PATHOMECHANISMEN DER
ENTSTEHUNG 12
1.1.3 KLINIK UND DIAGNOSE 15
1.1.4 THERAPIE 18
1.1.5 TARGETED THERAPY. 20
1.1.6 IMMUNTHERAPIE 23
1.2 DAS
IMMUNSYSTEM 26
1.2.1 AUFBAU DES IMMUNSYSTEMS 26
1.2.2 T-ZELLEN 27
1.2.3 MHC-MOLEKUELE 28
1.2.4 DER T-ZELLREZEPTOR (TCR) 30
1.2.5 ENTWICKLUNG,
SELEKTION UND AKTIVIERUNG
DER T-ZELLEN 31
1.3 KANN DAS IMMUNSYSTEM
DEN KREBS AUFHALTEN? 33
1.3.1 WODURCH UNTERSCHEIDEN
SICH TUMORZELLEN
VON
*NORMALEN ZELLEN? 33
1.3.2 ERKENNUNG DES
TUMORS DURCH
DAS IMMUNSYSTEM 35
1.3.3 WARUM WIR ABER TROTZDEM KREBS
BEKOMMEN
-
TUMORESCAPE-MECHANISMEN 35
1.3.4 MOEGLICHKEITEN
DER IMMUNTHERAPIE BEI
KREBS 39
1.3.5 UNSER ANSATZ: PEPTIDBASIERTE VAKZINIERUNG UND
IDENTIFIZIERUNG VON T-ZELLEPITOPEN 42
2. MATERIAL
UND METHODEN 45
2.1. VERWENDETE LOESUNGEN UND
MEDIEN 45
2.1.1 CHEMIKALIEN FUER PROTEINBIOCHEMISCHE
METHODEN 45
2.1.2 CHEMIKALIEN FUER ZELLBIOLOGISCHE
METHODEN 46
2.1.3 MEDIEN UND
PUFFER FUER ZELLBIOLOGISCHE METHODEN 46
3
2.1.4 ZYTOKINE UND
WACHSTUMSFAKTOREN FUER DIE ZELLKULTUR 47
2.2 AUSWAHL DER PATIENTEN,
VERWENDETES GEWEBEMATERIAL 47
2.3 PROTEINBIOCHEMISCHE METHODEN 48
2.3.1 SAEUREEXTRAKTION VON MHC-LIGANDEN
NACH
IMMUNPRAEZIPITATION MIT CNBR-AKTIVIERTER
SEPHAROSE 48
2.3.2 HERSTELLUNG DER
SAEULE 48
2.3.3 HERSTELLUNG DES ZELLLYSATES 49
2.3.4 AFFINITAETSCHROMATOGRAPHIE UND
ELUTION 50
2.4 ANALYTISCHE METHODEN 51
2.4.1 SEQUENZANALYSE UND
QUANTIFIZIERUNG VON
PEPTIDEN DURCH
EDMAN-ABBAU 51
2.4.2 QUANTIFIZIERUNG DER
MHC - AUSBEUTE 54
2.4.3 MASSENSPEKTROMETRIE 54
2.4.3.1 ELEKTROSPRAY-IONISATION 55
2.4.3.2 Q-TOF-MASSENSPEKTROMETER 56
2.4.3.3 LIQUID CHROMATOGRAPHY
MASS SPECTROMETRY
- KOPPLUNG 60
2.4.3.4 INTERPRETATION
DER ESI-MS/MS-SPEKTREN VON
PEPTIDEN 61
2.5 ZELLBIOLOGISCHE METHODEN 64
2.5.1 ZELLKULTUR VON ADHAERENTEN
UND SUSPENSIONSZELLEN 64
2.5.2 BESTIMMUNG
DER LEBENDZELLZAHL 67
2.5.3 ISOLIERUNG
VON PBMCS 67
2.5.4 AUFREINIGUNG VON
CD8
+
T-ZELLEN DURCH
MACS
(MAGNETICALLY ACTIVATED CELL
SORTING) 68
2.5.5 EXPANSION
ANTIGENSPEZIFISCHER T-ZELLEN 69
2.5.5.1 PRAEPARATION
HUMANER DENDRITISCHER ZEILEN
(DCS) 69
2.5.5.2 ANTIGENSPEZIFISCHE STIMULATION
VON T-ZELLEN
MIT
AUTOLOGEN DENDRITISCHEN ZELLEN 70
2.5.6 DETEKTION UND ANALYSE
ANTIGENSPEZIFISCHER T-ZELLEN 72
2.5.6.1 INTRAZELLULAERE IFNY-
FAERBUNG 72
2.5.6.2 DURCHFLUSSZYTOMETRIE 74
2.5.6.3 ZYTOTOXIZITAETSMESSUNG 76
4
2.6 MOLEKULARBIOLOGISCHE METHODEN 79
2.6.1 RNA-ISOLIERUNG AUS
TUMORZELLEN 79
2.6.2 PHOTOMETRISCHE BESTIMMUNG
DER NUKLEINSAEUREKONZENTRATION 80
2.6.3 AGAROSEGELELEKTROPHORESE 81
2.6.4 CDNA-SYNTHESE 83
2.6.5 QUALITATIVE RT-PCR 84
2.6.6 MRNA
- EXPRESSIONSANALYSE 87
3. ERGEBNISSE 89
3.1 BEARBEITETE UND ANALYSIERTE GEWEBEPROBEN 90
3.2 QUANTITATIVE ANALYSE MITTELS EDMAN-SEQUENZIERUNG 92
3.3 QUALITATIVE, PATIENTENINDIVIDUELLE ANALYSE
DER
HLA-PRAESENTIERTEN PEPTIDE VON
LUNGENTUMOREN 94
3.3.1 IDENTIFIKATION VON
NATUERLICH PRAESENTIERTEN
HLA-KLASSE-I-PEPTIDEN 94
3.3.2 IDENTIFIKATION VON
NATUERLICH PRAESENTIERTEN
HLA-KLASSE-IL-PEPTIDEN 96
3.3.3 GENEXPRESSIONSANALYSEN 100
3.3.4 BEURTEILUNG
DER TUMORASSOZIIERTEN HLA-LIGANDEN
MITHILFE DER GENEXPRESSIONSANALYSE 101
3.4 NACHWEIS VON CCND1
UND PRKDC IN TUMORZELLLINIEN 105
3.4.1 ANALYSE DER HLA-OBERFLAECHENEXPRESSION
DER ZELLLINIEN 105
3.4.2 ANALYSE DER MRNA-EXPRESSION VON
PRKDC
UND CCND1 IN TUMORZELLLINIEN 107
3.5 INDUKTION VON
CCND1- UND PRKDC-
PEPTIDSPEZIFISCHEN CD8*-T-ZELLEN 109
3.6 ERGEBNISSE DER ZYTOTOXITAETSTESTUNG
DER
PEPTIDSPEZIFISCHEN CD8*
IFN-Y*
- T-ZELLEN 115
3.7 WEITERE KANDIDATEN-PEPTIDE FUER DIE
IMMUNTHERAPIE DES
BRONCHIALKARZINOMS 117
4. DISKUSSION 119
5
4.1 DISKUSSION DER METHODEN
UND ERGEBNISSE
DER QUANTITATIVEN HLA-LIGANDENANALYSE 119
4.1.1 VERARBEITETE GEWEBEPROBEN 119
4.1.2 EDMANSEQUENZIERUNG 120
4.2 DISKUSSION DER QUALITATIVEN,
PATIENTENINDIVIDUELLEN
ANALYSE DER HLA-PRAESENTIERTEN PEPTIDE
AUF LUNGENTUMOREN 121
4.2.1 WELCHE ROLLE
SPIELEN CYCLIN D1 (CCND1) UND
PROTEIN KINASE, DNA-ACTIVATED, CATALYTIC
POLYPEPTIDE
(PRKDC) IN DER
PATHOGENESE DES
LUNGENKREBSES? 123
4.2.2 BEWERTUNG
DER KANDIDATENPEPTIDE FUER TUMORASSOZIIERTE
HLA-LIGANDEN MITHILFE
DER ERGAENZEND DURCHGEFUEHRTEN
GENEXPRESSIONSANALYSE 126
4.3 DISKUSSION DER
METHODEN UND
ERGEBNISSE
DER T-ZELLEXPERIMENTE 128
4.4 THERAPEUTISCHE ANWENDUNG DER
IDENTIFIZIERTEN
KANDIDATENPEPTIDE 131
5. ZUSAMMENFASSUNG 133
6. ANHANG 136
7.ABKUERZUNGSVERZEICHNI
S 144
8. LITERATURVERZEICHNIS 147
9. DANKSAGUNG 169
10. PUBLIKATION 170
6
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