Ligandenunabhängige Aktivierung heptahelikaler Transmembranrezeptoren: der Bayliss-Effekt als Paradebeispiel für Mechanosensitivität
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1 EINLEITUNG 6
1.1 DER MYOGENE TONUS - BEGRIFFE,
PHAENOMEN, PHYSIOLOGIE
UND PATHOPHYSIOLOGIE 6
1.2 GLATTMUSKULAERE KONTRAKTIONSMECHANISMEN
ZUR AUSBILDUNG EINES
MYOGENEN TONUS .... 9
1.3 EIN GEMEINSAMER
MECHANOSENSOR FUER
BEIDE KONTRAKTIONSWEGE 13
1.4 MECHANOSENSITIVITAET IST PHARMAKOLOGISCH
HEMMBAR 13
1.5 ALTERNATIVE MECHANOSENSOREN 15
1.6 ZUR ROLLE DES
ENDOTHELS 16
1.7 ZUR GESCHICHTE DER UNTERSUCHTEN REZEPTOREN 17
1.7.1 DIE ANGIOTENSINREZEPTOREN 17
1.7.2 DIE ENDOTHELINREZEPTOREN 18
1.7.3 DIE VASOPRESSINREZEPTOREN 18
1.7.4 DIE ALPHA-ADRENOZEPTOREN 19
1.7.5 DIE BETA-ADRENOZEPTOREN 20
1.8 ZIELSETZUNG 21
2 MATERIAL UND METHODEN 22
2.1 MATERIALIEN 22
2.1.1 VERBRAUCHSMATERIALIEN 22
2.1.2 REAGENZIEN
UND REAKTIONSKITS 22
2.1.3 PHARMAKA 23
2.2 METHODEN 24
2.2.1 TIERE 24
2.2.2 GEWEBEMIKRODISSEKTION FUER
RNA-ISOLIERUNG ODER ARTERIOGRAPHIE 24
2.2.2.1 GEHIRNARTERIEN
UND ARACHNOIDEA
MATER (SPINNENGEWEBSHAUT) 24
2.2.2.2 A. CAROTIS UND PULMONALARTERIEN 24
2.2.2.3 MESENTERIALARTERIEN
UND A. MESENTERICA
SUPERIOR 25
2.2.2.4 A. RENALIS, AORTA ABDOMINALIS UND FETTGEWEBE 25
2.2.3 PHENOL-CHLOROFORM-EXTRAKTION DER
RNA 26
2.2.4 CDNA-SYNTHESE UND
QUANTITATIVE PCR 26
2.2.4.1 GRUNDLAGEN DER
QPCR 26
2.2.4.2 FEHLERQUELLEN 28
2.2.4.3 DURCHFUEHRUNG DER QPCR 33
2.2.5 AGAROSE-GELELEKTROPHORESE 34
2.2.6 ARTERIOGRAPHIE (ISOBARE
KONSTRIKTIONSMESSUNG) 34
2.2.7 STATISTIK 38
HTTP://D-NB.INFO/1047811111
3 ERGEBNISSE 40
3.1 HEPTAHELIKALE REZEPTOREN
NACH LOKALISATION 40
3.1.1 EVALUATION DER PRIMERKOMBINATIONEN 40
3.1.2 DETERMINATION DER GEEIGNETEN HAUSHALTSGENE 41
3.1.3 PRUEFUNG DER DATEN AUF IHRE ZUGRUNDE LIEGENDE STATISTISCHE
VERTEILUNG 42
3.1.4 OBERSICHTSPROFIL DER RNA-LEVEL
VERSCHIEDENER
HEPTAHELIKALER TRANSMEMBRANPRO
TEINE IN VERSCHIEDENEN GEFAEBBETTEN 43
3.1.5
PRUEFUNG DER DISKRIMINATIONSFAEHIGKEIT DES WLLCOXON-RANGSUMMENTESTS FUER
ZIEL-
UND KONTROLLGEWEBE 44
3.1.6 CHARAKTERISTIKA DER RNA-LEVEL VON
LEITUNGS-
UND WIDERSTANDSGEFAEBEN 45
3.1.6.1 LEITUNGS-
VERSUS WIDERSTANDSGEFAEBE 45
3.1.6.2 REZEPTORSUBTYP-RNA-LEVEL INNERHALB
EINES GEFAEBGEBIETES 49
3.2 DIE ROLLE VON G
Q
/U-KOPPEJNDEN REZEPTOREN FUER DIE MYOGENE VASOKONSTRIKTION IN ISOLIERTEN
MESENTERIALARTERIEN 51
3.2.1 TEST DER DATEN AUF NORMALVERTEILUNG 51
3.2.2 QUALITATIVE AUFFAELLIGKEITEN
BEI DER MESSUNG DES MYOGENEN
TONUS 52
3.2.3 DER MYOGENE
TONUS UNTER LOSARTAN 57
3.2.4 DER MYOGENE
TONUS IN MESENTERIALARTERIEN
UNTER VIERFACHANTAGONISIERUNG .... 58
3.2.5 DER MYOGENE TONUS
UNTER PRAZOSINAPPLIKATION 60
3.2.6 DER MYOGENE
TONUS UNTER DREIFACHANTAGONISIERUNG 61
3.2.7 VERGLEICH DER
DEPOLARISATIONSINDUZIERTEN
KONSTRIKTIONEN 65
4 DISKUSSION 66
4.1 7TMR-REZEPTOREN-EXPRESSIONSPROFILE 66
4.1.1 AT I-ANGIOTENSINREZEPTOREN 66
4.1.2 ENDOTHELINREZEPTOREN 72
4.1.3 VIA-VASOPRESSINREZEPTOR 78
4.1.4 ALPHAI-ADRENOZEPTOREN 82
4.1.5
ALPHA2
-ADRENOZEPTOREN 89
4.1.6 BETAJ-ADRENOZEPTOR 95
4.1.7 ANDERE ANSAETZE ZUR DIFFERIERENDEN
PHYSIOLOGIE SUKZESSIVER GEFAEBABSCHNITTE
.... 100
4.2 FUNDAMENTALE EIGENSCHAFTEN DES PHAENOMENS MYOGENER TONUS 101
4.2.1 DIE BISIGMOIDE
MTI-KURVE 101
. 4.2.2 LINKSVERSCHIEBUNG DER MYOGENEN ANTWORT UND AENDERUNG DER
KURVENFORM BEI
WIE
DERHOLTER DRUCKAPPLIKATION 108
4.3 HEMMUNG DES MYOGENEN
TONUS 111
1
4.3.1 ZUR BESONDEREN ROLLE
DER INVERSEN
AGONISTEN BEI DER HEMMUNG VON MECHANO-
SENSITIVITAET 111
4.3.2 LOSARTAN 113
4.3.3 PHARMAKOLOGISCHE INHIBITION
DES MYOGENEN
TONUS 114
4.3.3.1 HEMMUNG VON AI-ADRENOZEPTOREN DURCH PRAZOSIN 116
4.3.3.2 ERHOEHUNG DER RUHEKONTRAKTILITAET DURCH DIE RCB-KOMBINATION 117
4.3.3.3 HEMMUNG VON
ATI-ANGIOTENSIRVLL-REZEPTOREN DURCH
CANDESARTAN . . . 117
4.3.3.4 HEMMUNG DES ETA-ENDOTHELINREZEPTORS DURCH
BQ-123 119
4.3.3.5 HEMMUNG DES
VIA
-VASOPRESSINREZEPTORS DURCH
RELCOVAPTAN 121
4.3.4 NICHT-ADDITIVITAET VON KOMBINIERTER PHARMAKOLOGISCHER
INHIBITION
DES MYOGENEN
TONUS 121
4.4 AUSBLICKE 125
5 ZUSAMMENFASSUNG 127
6 KONGRESSBEITRAEGE 129
7 INTERNETQUELLEN 130
LITERATUR 130
8 DANKSAGUNGEN 158
2
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