Vergleich der orthotopen mit der heterotopen kardialen Xenotransplantation im Schwein-Pavian-Modell unter Berücksichtigung von ein-/mehrfach transgenen Spenderorganen und verschiedenen immunsuppressiven Protokollen:
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1. EINLEITUNG 6
1.1. ORGANSPENDEMANGEL IN DER T RANSPLANTATIONSMEDIZIN 6
1.2. DEFINITION UND GESCHICHTE DER XENOTRANSPLANTATION 8
1.3. DAS SCHWEIN ALS ORGANSPENDER FUR DIE XENOGENE HERZTRANSPLANTATION
11
1.4. ABSTORUNGSMECHANISMEN IM DISKORDANTEN TRANSPLANTATIONSMODELL... 13
1.4.1. HYPERAKUTE ABSTOBUNG 13
1.4.2. AKUTE ABSTOBUNG 16
1.4.3. CHRONISCHE ABSTOBUNG 18
1.4.4. AKKOMODATION UND TOLERANZ 18
1.5. STRATEGIEN ZUR UBEIWINDUNG XENOGENER ABSTOBUNGSMECHANISMEN .... 19
1.5.1. HYPERAKUTE ABSTOBUNG 19
1.5.2. AKUTE UND CHRONISCHE ABSTOBUNG 20
1.5.3. DER LOSLICHE FC-REZEPTOR FCYRLLB 24
1.6. DER EINSATZ UNTERSCHIEDLICHER IMMUNMODULATORISCHER PROTOKOLLE AUF
DEM
WEG ZUR KLINISCHEN XENOTRANSPLANTATION 26
1.7. VOM ORTHOTOPEN ZUM HETEROTOPEN TRANSPLANTATIONSMODELL 27
2. FRAGESTELLUNG 29
3. MATERIAL UND METHODEN 30
3.1. VERSUCHSTIERE 30
3.1.1. SPENDERTIERE 30
3.1.2. EMPFFLNGERTIERE 32
3.2. DURCHFUHRUNG DER HETEROTOPEN ABDOMINELLEN HERZTRANSPLANTATION 33
3.2.1. SPENDEROPERATION 33
3.2.1.1. ANASTHESIE 33
3.2.1.2. HERZEXPLANTATION 34
3.2.2. EMPFANGEROPERATION 35
3.2.2.1. ANASTHESIE 35
3.2.2.2. HERZIMPLANTATION 36
3.3. POSTOPERATIVE OBERWACHUNG UND VERSORGUNG 38
3.3.1. KLINISCH-CHEMISCHE DIAGNOSTIK 39
3.3.2. IMMUNSUPPRESSIVE THERAPIE 40
3
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3.4. ABSTORUNGSDIAGNOSTIK 42
3.4.1. ZYTOIMMUNOLOGISCHES MONITORING 42
3.4.2. ANTI-AGAL-ANTIKORPER-ELISA 43
3.4.3. ANTI-SCHWEIN-ANTIKORPER-ELISA 45
3.4.4. LNTERLEUKIN-6-SPIEGEL-BESTIMMUNG 47
3.4.5. TNFA-SPIEGEL-BESTIMMUNG 47
3.5. ENDPUNKTE DER STUDIE 47
3.6. PRAPARATENTNAHME UND PATHOLOGIE 48
3.7. STATISTIK 49
4. ERGEBNISSE 50
N
4.1
. TRANSPLANTATIIBERLEBEN UND STUDIENENDPUNKTE 50
4.2. ABSTORUNGSDIAGNOSTIK 54
4.2.1. ANTI-A(1,3)GAL-ANTIKORPER 54
4.2.2. ANTI-SCHWEIN-ANTIKORPER 55
-4.2.3. ZYTOIMMUNOLOGISCHES MONITORING 57
4.2.4. TNF-D 58
4.2.5. LNTERIEUKIN-6-SPIEGEL 59
4.3. KLINISCH-CHEMISCHE DIAGNOSTIK 60
4.3.1. TROPONIN 60
4.3.2. LEUKOZYTEN 61
4.3.3. HAMOGLOBIN 62
4.4. PATHOLOGISCHER BEFUND 63
4.4.1. HERZGEWICHTE 63
4.4.2. TRANSGENIC DER SPENDERTIERE 64
4.4.3. HISTOPATHOLOGISCHER UND IMMUNHISTOCHEMISCHER BEFUND 65
5. DISKUSSION 72
5.1. DIE GBERWINDUNG DER HYPERAKUTEN XENOGENEN ABSTORUNG UND DIE
BEDEUTUNG VON HDAF IN DER GAL-KNOCKOUT-ARA 72
5.2. DIE BEKAMPFUNG DER NICHT-AGAL-SPEZIFISCHEN IMMUNANTWORT ZUR
UBERWINDUNG DER AKUT VASKULAREN ABSTORUNGSREAKTION 75
5.2.1. DIE BEDEUTUNG VON B-ZELL-DEPLETION UND ANTIKORPERELIMINATION....
75
5.2.2. DIE BEDEUTUNG DES LOSLICHEN FC-REZEPTORS FCYRLLB ALS BESTANDTEIL
DES IMMUNOLOGISCHEN PROTOKOLIS 77
4
5.2.3. WEITERE IMMUNMODULATOREN 78
5.3. DIE IDENTIFIKATION DER NICHT-AGAL(1,3)GAL-SPEZIFISCHEN ANTIKBRPER
79
5.4. TACROLIMUS, SIROLIMUS, METHYLPREDNISOLON UND ATG ALS
IMMUNSUPRESSIVE BASIS GEGEN DIE AKUT ZELLULARE XENOGENE ABSTOSUNG 80
5.5. THROMBOTISCHE MIKROANGIOPATHIE 82
5.5.1. SYSTEMISCHE ANTIKOAGULANZIEN 82
5.5.2. DIE EXPRESSION ANTIKOAGULATIVER GENE AUF PORCINEN ENDOTHELIEN..
84
5.6. VOR- UND NACHTEILE DES ORTHOTOPEN UND HETEROTOPEN
TRANSPLANTATIONSMODELLS 84
5.7. SCHLUSSFOLGERUNG 88
6. ZUSAMMENFASSUNG 90
7. LITERATURVERZEICHNIS 93
8. ANHANG 112
8.1. MATERIALIENLISTE 112
VERSUCHSTIERE 112
8.2. UNTERSUCHUNGSPROTOKOLI 119
8.3. ZYTOIMMUNOLOGISCHES MONITORING 121
8.4. ABBILDUNGSVERZEICHNIS 122
8.5. ABKURZUNGSVERZEICHNIS 124
9. LEBENSLAUF 126
* 10. DANKSAGUNG 127
5
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