Liquor- und Serum-Harnsäurewerte bei Lewy-Körper-Erkrankungen: Assoziation zu demographischen und genetischen Variablen
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INHALTSVERZEICHNIS
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 9
1 EINLEITUNG 10
1.1 LEWY-KOERPER-ERKRANKUNG (LBD) 10
1.1.1. BEGRIFFSDEFINITIONEN 10
1.1.2. KLINISCHE EINTEILUNG 11
1.1.2.1. PARKINSON-KRANKHEIT (PD) MIT DEMENZ (PDD) UND
PARKINSONKRANKHEIT OHNE DEMENZ (PDND) 11
1.1.2.2. DEMENZ MIT LEWY-KOERPERN (DLB) 13
1.1.3. PATHOGENESE 13
1.1.3.1. NEUROPATHOLOGIE 13
1.1.3.1.1. LEWY-KOERPER (LB) 14
1.1.3.1.2. AMYLOID-SS 16
1.1.3.1.3. TAU-PROTEINE 17
1.1.3.2. MOLEKULARE NEUROPATHOLOGIE 18
1.1.3.2.1. OXIDATIVER STRESS 18
1.1.4. AETIOLOGIE 22
1.1.4.1. ERKENNTNISSE AUS UNTERSUCHUNGEN MONOGENETISCHER
PARKINSON-SYNDROME 22
1.1.4.2. ERKENNTNISSE AUS UNTERSUCHUNGEN VON
EINZELNUKLEOTIDPOLYMORPHISMEN 24
1.2. HARNSAEURE (HS) 26
1.2.1. EIGENSCHAFTEN UND STRUKTUR 26
1.2.1.1. REFERENZBEREICH UND HS-ASSOZIIERTE ERKRANKUNGEN 26
1.2.1.1.1. HYPERURIKAEMIE 27
1.2.1.1.2. GICHT 28
1.2.1.1.3. HYPOURIKAEMIE 28
1.2.2. STOFFWECHSELWEG 29
1.2.2.1. RENALE EXKRETION 31
1.2.2.1.1. RENALE TRANSPORTER 31
1.2.3. GENETIK 32
1.2.3.1. SNP RS16890979 AUF SLC2A9 32
3
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IMAGE 2
1.2.3.2. SNP RS2231142 AUF ABCG2 33
1.2.3.3. SNP RS1165205 AUF SLC17A3 34
1.2.4. HS ALS ANTIOXIDANS 35
1.2.4.1. ANTIOXIDATIVE SCHUTZMECHANISMEN 35
1.3. LBD UND HS 37
1.4. FRAGESTELLUNG DIESER ARBEIT 38
1.4.1. ZUSAMMENHANG VON HS-WERTEN MIT ALTER UND GESCHLECHT 38
1.4.2. HS-WERTE IM LBD- UND PATIENTENKOLLEKTIV 38
1.4.3. HS-WERTE IM BEZUG AUF PARKINSON- UND DEMENZ-PARAMETER...38
1.4.4. BIOCHEMISCHE NEURODEGENERATIONSMARKER 38
1.4.5. SNPS RS1165205, RS2231142 UND RS16890979 39
2. STUDIENKOLLEKTIV, MATERIAL UND METHODEN 40
2.1. STUDIENKOLLEKTIV 40
2.1.1. GESAMTKOLLEKTIV 40
2.1.2. PATIENTENKOLLEKTIV 40
2.1.3. KONTROLLKOLLEKTIV 41
2.1.4. PROBEMATERIAL 42
2.1.4.1. SERUM-PROBEN 42
2.1.4.2. LIQUOR-PROBEN 42
2.1.4.3. DNA-PROBEN 42
2.2. MATERIALIEN 43
2.2.1. CHEMIKALIEN, STOFFGEMISCHE UND ENZYME 43
2.2.2. ZUSAMMENSETZUNG DER HS-REAGENZIEN 44
2.2.3. ZUSAMMENSETZUNG DER PUFFER 44
2.2.4. OLIGONUKLEOTIDE (PRIMER) 45
2.2.5. VERBRAUCHSMATERIAL 45
2.2.6. GERAETE UND HILFSMITTEL 45
2.3. METHODEN 45
2.3.1. MESSUNG DER SERUM- UND LIQUOR-HS-KONZENTRATION 45
2.3.1.1. SERUM-HS-BESTIMMUNG 46
2.3.1.2. LIQUOR-HS-BESTIMMUNG 46
4
IMAGE 3
2.3.2. MESSUNG DER H-TAU, P-TAU UND AMYLOID-SS42-KONZENTRATION IM
LIQUOR 48
2.3.3. GENOTYPISIERUNG DER SNPS RS16890979, RS2231142, RS1165205. 48
2.3.3.1. STANDARDMETHODEN ZUR GENETISCHEN ANALYSE 48
2.3.3.1.1. POLYMERASE-KETTENREAKTION 48
2.3.3.1.2. AGAROSEGELELEKTROPHORESE 50
2.3.3.1.3. SNAPSHOT-PCR 51
2.3.3.2. PROTOKOLL DER GENOTYPISIERUNG 52
2.3.3.2.1. POLYMERASE-KETTENREAKTION 53
2.3.3.2.2. AGAROSEGELELEKTROPHORESE 54
2.3.3.2.3. AUFREINIGUNG 54
2.3.3.2.4. SNAPSHOT-REAKTION 55
2.3.3.2.5. POST-EXTENSIONSBEHANDLUNG 56
2.3.3.2.6. ELEKTROPHORESE UND ANALYSE IM SEQUENZER 56
2.3.4. STATISTISCHE TESTVERFAHREN 57
2.3.4.1. WILCOXON-T EST/KRUSKAL-WALLIS-T EST 57
2.3.4.2. LOGISTISCHES REGRESSIONSMODELL 57
2.3.4.3. SPEARMAN-TEST 58
2.3.4.4. FISHERS EXACT TEST/CHI-QUADRAT-TEST NACH PEARSON 58
2.3.5. ERKLAERUNG ZUM EIGENANTEIL 58
2.3.5.1. STUDIENKOLLEKTIV 58
2.3.5.2. METHODEN 59
2.3.5.2.1. MESSUNG DER SERUM- UND LIQUOR-HS-KONZENTRATION 59
2.3.5.2.2. GENOTYPISIERUNG DER SNPS RS16890979, RS2231142, RS1165205 60
2.3.5.3. STATISTISCHE AUSWERTUNG 61
3. ERGEBNISSE 62
3.1. ALTER- UND GESCHLECHTSUNTERSCHIEDE DER KOLLEKTIVE 62
3.1.1. ZUSAMMENHANG VON HS-WERTEN MIT ALTER UND GESCHLECHT 62
3.1.1.1. SERUM-HS-WERTE 62
3.1.1.2. LIQUOR-HS-WERTE 64
3.2. HS-WERTE IM BEZUG AUF KLINISCHE PARAMETER 64
3.2.1. HS-WERTE IM LBD- UND PATIENTENKOLLEKTIV 64
5
IMAGE 4
3.2.1.1. SERUM-HS-WERTE 64
3.2.1.2. LIQUOR-HS-WERTE 65
3.2.2. HS-WERTE IM BEZUG AUF PARKINSON-PARAMETER 65
3.2.2.1. SERUM-HS-WERTE 65
3.2.2.2. LIQUOR-HS-WERTE 65
3.2.3. HS-WERTE IM BEZUG AUF DEMENZ-PARAMETER 66
3.2.3.1. SERUM-HS-WERTE 66
3.2.3.2. LIQUOR-HS-WERTE 67
3.3. BIOCHEMISCHE NEURODEGENERATIONSMARKER 67
3.3.1. KORRELATION VON HS-WERTEN MIT BIOCHEMISCHEN
NEURODEGENERATIONSMARKERN 67
3.3.1.1. HS-WERTE IM BEZUG AUF AMYLOID-SS42 67
3.3.1.1.1. SERUM-HS-WERTE 67
3.3.1.1.2. LIQUOR-HS-WERTE 68
3.3.1.2. HS-WERTE IM BEZUG AUF H-TAU/P-TAU 69
3.3.1.2.1. SERUM-HS-WERTE 69
3.3.1.2.2. LIQUOR-HS-WERTE 70
3.3.2. BIOCHEMISCHE NEURODEGENERATIONSMARKER IM BEZUG AUF KLINISCHE
PARAMETER 70
3.3.2.1. AMYLOID-LI42 70
3.3.2.2. H-TAU UND P-TAU 70
3.4. ASSOZIATION VON HS-WERTEN MIT DEN SNPS RS1165205, RS2231142 UND
RS16890979 71
3.4.1. SNP RS1165205 (ATT) 71
3.4.1.1. SERUM-HS-WERTE 71
3.4.1.2. LIQUOR-HS-WERTE 71
3.4.2. SNP RS2231142 (A/C) 72
3.4.2.1. SERUM-HS-WERTE 72
3.4.2.2. LIQUOR-HS-WERTE 73
3.4.3. SNP RS16890979 (A/G) 73
3.4.3.1. SERUM-HS-WERTE 73
3.4.3.2. LIQUOR-HS-WERTE 73
E
IMAGE 5
3.5. SNPS RS1165205, RS2231142 UND RS16890979 IM BEZUG AUF
KLINISCH/BIOGRAFISCHE PARAMETER 74
3.5.1. LBDVS. HC 74
3.5.2. SNPS IM BEZUG AUF PARKINSON-PARAMETER 75
3.5.2.1. SNPRS1165205 75
3.5.2.1.1. GENOTYPISCHE AUSWERTUNG (AA), (AT), (TT) 75
3.5.2.1.2. ALLELISCHE AUSWERTUNG (A/T) 75
3.5.2.2. SNP RS2231142 75
3.5.2.2.1. GENOTYPISCHE AUSWERTUNG (AA), (AC), (CC) 75
3.5.2.2.2. ALLELISCHE AUSWERTUNG (A/C) 75
3.5.2.3. SNP RS16890979 75
3.5.2.3.1. GENOTYPISCHE AUSWERTUNG (AA), (AG), (GG) 75
3.5.2.3.2. ALLELISCHE AUSWERTUNG (A/G) 76
3.5.3. SNPS IM BEZUG AUF DEMENZ-PARAMETER 76
3.5.3.1. SNP RS1165205 76
3.5.3.1.1. GENOTYPISCHE AUSWERTUNG (AA), (AT), (TT) 76
3.5.3.1.2. ALLELISCHE AUSWERTUNG (A/T) 76
3.5.3.2. SNP RS2231142 76
3.5.3.2.1. GENOTYPISCHE AUSWERTUNG (AA), (AC), (CC) 76
3.5.3.2.2. ALLELISCHE AUSWERTUNG (A/C) 76
3.5.3.3. SNP RS16890979 77
3.5.3.3.1. GENOTYPISCHE AUSWERTUNG (AA), (AG), (GG) 77
3.5.3.3.2. ALLELISCHE AUSWERTUNG (A/G) 77
3.6. ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE 77
4. DISKUSSION 78
4.1. ZUSAMMENHANG VON HS-WERTEN MIT ALTER UND GESCHLECHT.. 78
4.2. HS-WERTE IM LBD- UND PATIENTENKOLLEKTIV 80
4.3. HS-WERTE IM BEZUG AUF PARKINSON- UND DEMENZ-PARAMETER 81
4.4. BIOCHEMISCHE NEURODEGENERATIONSMARKER 82
4.4.1. AMYLOID-SS42 82
4.4.1.1. KORRELATION VON AMYLOID-SS42 MIT HS-WERTEN 82
4.4.1.2. AMYLOID-SS42 UND KLINISCHE PARAMETER 83
4.4.2. H-TAU UND P-TAU 84
7
IMAGE 6
4.4.2.1. KORRELATION VON H-TAU/P-TAU MIT HS-WERTEN 84
4.4.2.2. H-TAU/P-TAU UND KLINISCHE PARAMETER 84
4.5. SNPS RS1165205, RS2231142 UND RS16890979 85
4.5.1. SNP RS1165205 (ATT) 85
4.6. SCHLUSSFOLGERUNG UND AUSBLICK 86
4.7. EINSCHRAENKUNGEN DIESER ARBEIT 87
5. ZUSAMMENFASSUNG 88
6. ABBILDUNGEN UND TABELLEN 89
6.1. ABBILDUNGEN (ABB.) 89
6.2. TABELLEN (TAB.) 90
7. LITERATURVERZEICHNIS 94
8. VEROEFFENTLICHUNGEN 107
9. DANKSAGUNG 108
10. LEBENSLAUF 110
8
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