Atriales reverse Remodeling: Rückbildung der frühen Tachykardie-induzierten Alterationen atrialer Ionenkanäle nach schneller Stimulation im Kaninchenvorhof
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2013
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INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS
ABKURZUNGSVERZEICHNIS VIII
1. EINLEITUNG I
1.1. KLINISCHE ASPEKTE DES VORHOFFLIMMERNS 1
1.1.1 DEFINITION I
1.1.2 EPIDEMIOLOGIE 1
1.1.3 RISIKOFAKTOREN 1
1.1.4 SYMPTOME 2
1.1.5 KOMPLIKATIONEN 2
1.1.6 KLASSIFIKATION 2
1.1.7 PROGRESSION 3
1.1.8 THERAPIE 4
1.1.8.1 THERAPIEPRINZIPIEN 5
1.1.8.2 RHYIHMUSKONTROLLE VS. HERZFREQUENZKONTROLLE 6
1.1.8.3. PROBLEME DER VORHOFTLIMMERTHERAPIE 7
1.2 PATHOPHVSIOLOGIE DES VORHOFFLIMMERNS 8
1.2.1 AKTIONSPOTENTIAL IN ATRIALEN MYOZYTCN 8
1.2.2 IONENKANAELE IM VORHOF 10
1.2.2.1 L-TYP-KALZIUMSIROIN 1C.L 11
1.2.2.2 TRANSIENIER KALIUMAUSVVUERTSSTRONI L TO 13
1.2.2.3 VERZOEGERTER GIEICHRICHIERSIROM 1K 17
1.2.3 ENTSTEHUNG VON VORHOFFLIMMERN 19
1.2.4 ..MULTIPLE WAVELER-HYPOTHESE ALS GRUNDLAGE FUER VORHOFFLIMMERN 20
1.2.5 ATRIALES REMODELING 22
1.2.5.1 ELEKTROPHYSIOLOGISCHES REMODELING 23
1.2.5.1.1 .AFBEGEISAF 23
1.2.5.1.2 VERAENDERUNGEN AUF EBENE DER LONENSTROEME 24
1.2.5.1.2.1 L-TYP-KALZIUMSIROM L CLIL 25
1.2.5.1.2.2 TRANSIENIER KALIUMAUSWSRTSSTROM IT, 25
1.2.5.1.2.3 VERZOEGERTER GIEICHRICHIERSIROM IK 26
1.2.5.1.3 KANINCHENMODE!) DES FRUEHEN TACHYKARDIE-INDUZIERTEN ATRIALEN
ELEKTRISCHEN
REMODELING 27
1.2.5.1.3.1 EINTLUSS DER SCHNELLEN ATRIALEN STIMULATION AUF 28
1.2.5.1.3.2 EINTLUSS DER SCHNELLEN ATRIALEN STIMULATION AUF DIE
BIOPHYSIKALISCHEN
EIGENSCHARTEN VON I^L 31
IV
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IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
1.2.5.1.3.3 EINFLUSS DER SCHNELLEN ATRIALEN STIMULATION AUF 1 34
1.2.5.1.3.4 EINFLUSS DER SCHNELLEN ATRIALEN STIMULATION AUF DIE
BIOPHYSIKALISCHEN
EIGENSCHAFTEN VON I^IK 37
1.2.5.1.3.5 EINFLUSS DER SCHNELLEN ATRIALEN STIMULATION AUF 1K W 40
1.2.5.1.4 MOLEKULARE MECHANISMEN DER DURCH VORHOFFLIMMERN BZW.
TACHYKARDIE-INDUZIERTEN
VERAENDERUNGEN ATRIALER LONENSTROEME 41
1.2.5.1.4.1 L-TYP-CA^-KANAL 41
1.2.5.1.4.2 IM-KANAL 42
1.2.5.1.4.3 L KOR-KANAL 42
1.2.5.2 KONTRAKTILES REMODELING 43
1.2.5.3 STRUKTURELLES REMODELING 44
1.2.6 REVERSIBILITAET DES ATRIALEN REMODELING 45
1.3 FRAGESTELLUNG DIESER DISSERTATION 47
2. MATERIAL UND METHODEN 49
2.1 MATERIAL 49
2.1.1 VERSUCHSTIERE 49
2.1.2 GERAETE 49
2.1.3 MEDIKAMENTE UND LOESUNGEN 50
2.1.3.1 MEDIKAMENTE 50
2.1.3.2 LOESUNGEN ZUR ZELLISOLATION 51
2.1.3.3 LOESUNGEN ZUR LONENSTROMMESSUNG 52
2.1.3.3.1 L-TYP-KALZIUMSTROM L CA.L 52
2.1.3.3.2 KALIUMSTROEME L (N UND IK 53
2.2 METHODEN 55
2.2.1 VERSUEHSGRUPPEN 55
2.2.2 IMPLANTATION DER SCHRITTMAEHERSONDEN 56
2.2.3 SCHNELLE ATRIALE STIMULATION 56
2.2.4 ORGANENTNAHME UND ZCLLISOLATION 57
2.2.4.1 VORBEREITUNG 57
2.2.4.2 HERZENTNAHME 58
2.2.4.3 ZELLISOLALION 58
2.2.5 PATCH-CLAMP-TECHNIK 59
2.2.5.1 MESSPRINZIP 59
2.2.5.2 PALCH-CLAMP-MESSPLATZ 60
2.2.5.3 DURCHFUHRUNG 60
2.2.6 MESSUNG UND AUFZEICHNUNG DER LONENSTROEME 63
2.2.6.1 L-TYP-KALZIUMSTROM 63
V
IMAGE 3
INHALTSVERZEICHNIS
2.2.6.1.1 LCA.L-STROM UND LC.L-PCAK CURRENT 63
2.2.6.1.2 LOAX-STROM-SPANNUNGSKURVE 66
2.2.6.1.3 LCA.L-AKTIVIERUNGSKINEUK 67
2.2.6.1.4 LCA.L-LNAKLIVIERUNGSKINEUEK 67
2.2.6.1.4.1 ZEITKONSTANTE DER INAKTIVIERUNG 67
2.2.6.1.4.2 STEADY-STATE INAKTIVIERUNG 67
2.2.6.2 TRANSIENTER KALIUMAUSWAERTSSTROM L H 70
2.2.6.2.1 L H -SLROM UND LB,-PEAK CURRENT 70
2.2.6.2.2 IFE-SIROM-SPANNUNGSKURVE 73
2.2.6.2.3 1,.,-AKLIVIERUNGSKINETIK 74
2.2.6.2.4 I|,,-INAKLIVIERUNGSKINELIK 74
2.2.6.2.4.1 ZEILKONSTANTE DER INAKTIVIERUNG 74
2.2.6.2.4.2 STEADY-STATE INAKTIVIERUNG 74
2.2.6.3 VERZOEGERTER GLEICHRICHTERSTROM IKU 77
2.2.6.3.1 IKM-STROM-SPANNUNGSKURVE 77
2.2.7 TECHNISCH BEDINGTE FEHLERQUELLEN 78
2.2.7.1 MEMBRANKAPAZITAET UND SERIENWIDERSTAND 78
2.2.7.2 OFFSELPOLENLIAL 79
2.2.8 DATENAUSWERTUNG UND STATISTIK 79
3. ERGEBNISSE 80
3.1 ZELLKAPAZITAET 80
3.2 L-TYP-KALZIUMSTROM ICA.I. 82
3.2.1 REVERSIBILITAET DES ICA.L-REMODCLING 82
3.2.2 BIOPHYSIKALISCHE EIGENSCHAFTEN VON LOA IN DEN REVERSE
RCINODCLINGGRUPPCN 86
3.3 TRANSIENTER KALIUMAUSWAERTSSTROM L TU 89
3.3.1 REVERSIBILITAET DES L-RCMODELING 89
3.3.2 BIOPHYSIKALISCHC EIGENSCHAFTEN VON I B /LKIR IN DEN REVERSE
REMODELINGGRUPPEN 93
3.4 VERZOEGERTER GLEICHRICHTERSTROM I KUR 96
3.4.2 IKUT IN DEN REVERSE REMODELINGGRUPPEN 96
4. DISKUSSION 98
4.1 DAS TUBINGER KANINCHENMODELL DES TACHYKARDIE-INDUZIERTEN ATRIALEN
ELEKTRISCHEN
REMODELING UND SEINER REVERSIBILITAET 98
4.2 STUDIENLAGE ZUR REVERSIBILITAET DES ATRIALEN ELEKTRISCHEN REMODELING
100
4.3 VERKNUEPFUNG DER ATRIALEN IN-VIVO-PATHOPHYSIOLOGIE MIT DEN
ERGEBNISSEN DIESER
ARBEIT 102
4.3.1 ATRIALE EFFEKTIVE RCFRAKTAERZCIT 102
VI
IMAGE 4
INHALTSVERZEICHNIS
4.3.2 KONTRAKTILES REMODELING UND ATRIALES STUNNING 104
4.4 KLINISCHER STELLENWERT 106
4.5 SCHLUSSFOLGERUNG 107
5. ZUSAMMENFASSUNG 108
6. LITERATURVERZEICHNIS 110
7. VEROEFFENTLICHUNG 120
DANKSAGUNG 121
LEBENSLAUF. 122
VII
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