Therapeutische Neovaskularisation: regionale Überexpression der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase führt zu einem funktionell relevanten Gefäßwachstum im hibernierenden Schweinemyokard
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INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 2
1.1 KORONARE HERZERKRANKUNG 2
1.1.1 ENDOTHELIALE DYSFUNKTION 3
1.1.2 MYOKARDIALE HIBERNATION S
1.2 VASKULAERES WACHSTUM UND REMODELING 8
1.2.1 ANGIOGENESE 9
1.2.2 ARTERIOGENESE 11
1.2.3 VASKULOGENESE 13
1.2.4 DIE BEDEUTUNG VON STICKSTOFFMONOXID IM POSTISCHAEMISCHEN
REVASKULARISATIONSPROZESS 13
1.3 THERAPEUTISCHE NEOVASKULARISATION BEI KORONARER HERZERKRANKUNG 15
1.3.1 APPLIKATIONSMODUS 16
1.3.2 DAS SYSTEM DER SELEKTIVEN DRUCKREGULIERTEN RETROINFUSION 19 1.3.3
LIPOSOMALE TRANSFEKTION VON KOMPLEMENTAERER DNA (CDNA) 20 1.4
FRAGESTELLUNG 21
2 MATERIAL UND METHODEN 22
2.1 GERAETE, VERBRAUCHSMATERIALIEN UND ARZNEIMITTEL 22
2.2 ZELLKULTUR 23
2.3 DER REDUKTIONSSTENT ALS MODELL MYOKARDIALER HIBERNATION 24
2.3.1 VERSUCHSTIERE 24
2.3.2 PRAEMEDIKATION UND NARKOSEEINLEITUNG 24
2.3.3 NARKOSEFUEHRUNG UND NARKOSEUEBERWACHUNG 25
2.3.4 PERI- UND POSTOPERATIVES MANAGEMENT 26
2.3.4.1 ANTIKOAGULATION UND ANTIBIOTIKATHERAPIE 26
2.3.4.2 ARTERIELLE UND VENOESE GEFAESSZUGAENGE 26
2.3.5 VORBEREITUNG DES REDUKTIONSSTENTS 27
2.3.6 EINFLUSS DES REDUKTIONSSTENTS AUF DIE MYOKARDIALE FUNKTION 27 2.4
DAS SYSTEM DER DRUCKREGULIERTEN RETROINFUSION 28
2.5 THERAPEUTISCHE REVASKULARISATION IM HIBERNIERENDEN MYOKARD 29 2.5.1
TAG 0: IMPLANTATION DES REDUKTIONSSTENTS 31
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IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
2.5.2 TAG 7: KONTROLLE DES BLUTFLUSSES MITTELS KORONARANGIOGRAPHIE 31
2.5.3 TAG 28: RETROINFIISION VON ENOS S1177D UND EGFP CDNA IN DIE
ANTERIO RE KORONARVENE 32
2.5.3.1 HAEMODYNAMISCHE PARAMETER DER GLOBALEN HERZFUNKTION UND RE
GIONALE PERFUSION 32
2.5.3.2 APPLIKATION VON ENOS S1177DCDNA UND EGFP CDNA . . . . 32 2.5.4
TAG 49: ERFASSUNG DER MYOKARDIALEN PERFUSION UND FUNKTION 34 2.5.4.1
REGIONALER MYOKARDIALER BLUTFLUSS: MIKROSPHAEREN 34
2.5.4.2 REGIONALE MYOKARDFUNKTION: SONOMIKROMETRIE 36
2.5.4.3 BESTIMMUNG DER INFARKTGROESSE: TTC-FAERBUNG 38
2.5.4.4 ANALYSE DES KOLLATERALENWACHSTUMS 39
2.6 IMMUNOLOGISCHE METHODEN 39
2.6.1 IMMUNOBLOTTING (WESTERN-BLOT) 39
2.6.2 IMMUNHISTOCHEMIE 40
2.6.3 RADIOIMMUNOASSAY 41
2.7 STATISTISCHE VERFAHREN 41
3 ERGEBNISSE 43
3.1 THERAPEUTISCHE NEOVASKULARISATION DURCH RETROGRADE INFUSION VON ENOS
S1177D IN DIE ANTERIORE INTERVENTRIKULAERE KORONARVENE 43
3.1.1 ENOS EXPRESSION 43
3.1.2 ENDOTHELIALE PROLIFERATION IN VITRO UND IN VIVO 46
3.1.3 NEOVASKULARISATION IM HIBEMIERENDEN MYOKARD 50
3.1.3.1 ANGIOGENESE 50
3.1.3.2 ARTERIOGENESE 50
3.1.4 MYOKARDIALER BLUTFLUSS SOWIE GLOBALE UND REGIONALE HERZFUNKTION .
. . . 52 3.1.4.1 REGIONALE PERFUSION 52
3.1.4.2 GLOBALE HERZFUNKTION 57
3.1.4.3 REGIONALE HERZFUNKTION 58
4 DISKUSSION 60
4.1 DAS MODELL DER MYOKARDIALEN HIBERNATION AM GROSSTIER 60
4.1.1 AUSWAHL DER VERSUCHSTIERSPEZIES 60
4.1.2 EXPERIMENTELLE MODELLE CHRONISCHER MYOKARDIALER ISCHAEMIE 61
4.1.2.1 AMEROID-KONSTRIKTOR 62
4.1.2.2 FIXIERTE STENOSE 63
4.1.2.3 HYDRAULISCHER OKKLUDER 63
4.1.2.4 REDUKTIONSSTENT 64
4.2 INTERPRETATION DER ERGEBNISSE IM VERGLEICH MIT DER LITERATUR 66
4.2.1 EXPRESSION VON ENOS IN VIVO 66
4.2.2 ENDOTHELIALE PROLIFERATION IN VITRO UND IN VIVO 67
X
IMAGE 3
INHALTSVERZEICHNIS
4.2.3 ENOS UND REVASKULARISATION 68
4.2.3.1 ANGIOGENESE 69
4.2.3.2 ARTEIIOGENESE 70
4.2.3.3 PERFUSION 71
4.2.3.4 FUNKTION 73
4.3 LIMITATIONEN 75
4.3.1 TIEREXPERIMENTELLES MODELL 75
4.3.2 KLINISCHE ANWENDUNG 76
4.3.2.1 RETROINFUSIONSBEHANDLUNG AM PATIENTEN 76
4.3.2.2 UEBEREXPRESSION VON ENOS BEIM PATIENTEN 77
4.4 KLINISCHE RELEVANZ UND PERSPEKTIVE 78
5 ZUSAMMENFASSUNG 81
LITERATURVERZEICHNIS XII
ABBILDUNGSVERZEICHNIS XXIX
TABELLENVERZEICHNIS XXIX
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS XXX
XI
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