Die Rolle des cGMP-Stoffwechsels in der Cochlea:
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2011
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KAPITELL
EINLEITUNG
.......................................................................................................
1
1.1
PHYSIOLOGIE
DES
HOERENS
....................................................................................................................
2
1.1.1
DASINNENOHR
.............................................................................................................................
3
1.2
DER
NO-SGC-CGMP-CGK-SIGNALWEG
.............................................
5
1.2.1
ZYKLISCHES
GUANOSINMONOPHOSPHAT
(CGMP)
...........................................................................
6
1.2.2
GESCHICHTE
DER
PHOSPHODIESTERASEN
...........................................................................................
6
1.2.3
WIRKUNGSWEISE
DER
PHOSPHODIESTERASE-5-INHIBITOREN
...............................................................
8
1.2.4
KLASSIFIZIERUNG
DER
PHOSPHODIESTERASEN
...................................................................................
9
1.2.5
PHOSPHODIESTERASEN
UND
HOEREN
................................................................................................
11
1.2.6
LOESLICHE
GUANYLYLZYKLASE
(SGC)
..............................................................................................
11
1.2.7
CGMP-ABHAENGIGE
PROTEINKINASE
(CGK)
...........................................................................................
12
1.3
ZIEL
DIESER
ARBEIT
.............................................................................................................................
12
KAPITEL
2
MATERIAL
UND
METHODEN
.............................................................................
15
2.1
VERSUCHSTIERE
...................................................................................................................................
15
2.2
CHEMIKALIEN
.....................................................................................................................................
16
2.3
PRAEPARATION
DER
VERSUCHSTIERE
UND
COCHLEAPRAEPARATION
....................................................................
17
2.4
WHOLEMOUNT-IMMUNHISTOCHEMIE
....................................................
17
2.5
GEFRIERSCHNITTIMMUNHISTOCHEMIC
...............................................................................................................
17
2.6
ANTIKOERPER
.......................................................................................................................................
18
2.7
PHALLOIDIN-FAERBUNG
.........................................................................................................................
19
2.8
PAR-IMMUNFAERBUNG
...............................................................
19
2.9
HOERSCHWELLENAUDIOMETRIE
...............................................................................................................
19
2.10
DISTORSIONSPRODUKTE
OTOAKUSTISCHER
EMISSIONEN
(DPOAE)
.........................................................
22
2.11
AKUSTISCHE
TRAUMAINDUKTION
(AT)
...............................................................................................
23
2.12
CISPLATINBEHANDLUNG
.....................................................................................................................
23
2.13
ORALE
PHARMAKOLOGISCHE
BEHANDLUNG
...........................................................................................
24
2.14
POLYMERASE-KETTENREAKTION
(PCR)
...............................................................................................
24
2.15
OLIGONUCLEOTIDE
........................................................................................................................................
25
2.16
ISOLATION
INNERER
UND
AEUSSERER
HAARSINNESZELLEN
.............................................................................
26
2.17
STATISTISCHE
TESTS
...........................................................................................................................
26
KAPITEL
3
ERGEBNISSE
.......................................................................................................
27
3.1
DELETION
DES
CGMP-SIGNALWEGS
SETZT
ENDOGENEN
INNENOHR
SCHUTZMECHANISMUS
AUSSER
KRAFT
..
27
3.1.1
HOERFUNKTION
NACH
CGKI-GENDELETION
.......................................................................................
27
3.1.2
SCHALLVULNERABILITAET
NACH
CGKI-GENDELETION
.............................................................................
28
3.1.3
OHC-PHAENOTYP
DER
CGKI-DEFIZIENTEN
MAUS
.............................................................................
29
3.1.4
OHC-PHAENOTYP
DER
CGKI-DEFIZIENTEN
MAUS
NACH
SCHALLTRAUMA
...............................................
31
3.1.5
IHC-PHAENOTYP
DER
CGKI-DEFIZIENTEN
MAUS
...............................................................................
32
3.1.6
EXPRESSION
VON
CGKI
IN
DER
COCHLEA
.........................................................................................
35
3.2
PROTEKTION
DER
HOERFUNKTION
DURCH
PHOSPHODIESTERASE-5-INHIBITOREN
..............................................
37
3.2.1
PHOSPHODIESTERASEN
IN
DER
COCHLEA
............................................................................................
38
3.2.2
EXPRESSIONSPROFIL
VON
PDE5
IN
DER
COCHLEA
..............................................................................
38
3.2.3
PDE5-INHIBITOREN
SCHUETZEN
VOR
SCHALLINDUZIERTEM
HOERVERLUST
.................................................
39
3.2.4
POSTTRAUMATISCHE
PDE5-INHIBITOR-BEHANDLUNG
SCHUETZT
VOR
SCHALLINDUZIERTEM
HOERVERLUST
...
41
3.2.5
PDE5-INHIBITOR-DOSIS-WIRKUNGS-KURVE
....................................................................................
42
3.2.6
PROTEKTION
DES
HOCH
FREQUENTEN
HOERENS
DURCH
PDE5-INHIBITOREN
..................................................
43
3.2.7
OHC-PHAENOTYP
NACH
SCHALLTRAUMA
MIT
UND
OHNE
VARDENAFILBEHANDLUNG
.................................
43
3.2.8
IHC-PHAENOTYP
NACH
SCHALLTRAUMA
MIT
UND
OHNE
VARDENAFILBEHANDLUNG
.....................................
45
3.2.9
IMMUNHISTOCHEMISCHES
EXPRESSIONSPROFIL
VON
PDE5
IN
DER
COCHLEA
.....................................
46
3.2.10
PDE5
UND
CGKI
SIND
IM
SELBEN
SUBZELLULAEREN
KOMPARTIMENT
DER
OHC
EXPRIMIERT
............
48
3.3
SGC-STIMULATOREN
SCHUETZEN
VOR
SCHALLINDUZIERTEM
HOERVERLUST
.......................................................
49
3.3.1
SGC-STIMULATOREN
SCHUETZEN
VOR
CISPLATIN
INDUZIERTEM
HOERVERLUST
...........................................
50
3.3.2
HAARSINNESZELL-PHAENOTYP
NACH
CISPLATINBEHANDLUNG
MIT
UND
OHNE
SGC-STIMULATOREN
........
52
3.4
PARP
IST
EIN
DOWNSTREAM
TARGET
VON
CGKI
IN
ZELLEN
DES
SG
.........................................................
54
3.4.1
PARP
IST
EIN
DOWNSTREAM
TARGET
VON
CGKI
IN
HAARSINNESZELLEN
.............................................
55
3.4.2
CGMP
REGULIERT
PARP
...............................................................................................................
57
KAPITEL
4
DISKUSSION
...................................................................................................
59
4.1
PDE5-INHIBITOR
INDUZIERTER
HOERSTURZ
...............................................................................................
59
4.2
CGKI
UND
PDE5-EXPRESSION
IN
DER
COCHLEA
...................................................................................
60
4.3
WIE
SCHUETZT
DER
SGC-CGMP-CGKI-SIGNALWEG
OHC
VOR
SCHALLINDUZIERTEN
SCHAEDEN?
..................
61
4.4
WIE
SCHUETZT
DER
CGMP-CGKI-SIGNALWEG
II
IC
VOR
SCHALLINDUZIERTER
SCHAEDIGUNG?
.......................
62
4.5
CGMP
DOWNSTREAM
SIGNALWEG
IN
NEURONEN
UND
HAARSINNESZELLEN
...............................................
63
4.6
OTOPROTEKTION
BEI
CISPLATIN
INDUZIERTEN
HOERSCHAEDEN
.....................................................................
64
4.7
FAZIT
..................................................................................................................................................
65
LITERATURVERZEICHNIS
.....................................................................................................
67
CURRICULUM
VITAE
.........................................................................................................
79
PUBLIKATIONSLISTE
...........................................................................................................
81
|
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