Kandidatengen-Studien zur Identifizierung genetischer Suszeptibilitätsfaktoren für Langlebigkeit beim Menschen:
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|---|---|
| adam_text | Verzeichnis IV
Inhaltsverzeichnis
Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen VIII
Abkürzungsverzeichnis XI
Verzeichnis englischer Fachtermini XIV
1 Einleitung 1
1.1 Der Phänotyp des gesunden Alterns 1
1.2 Genetische Epidemiologie der Lebenserwartung 3
1.3 Genetische Einflussgrößen auf die Lebenserwartung 4
1.3.1 Mutations-Akkumulations-Theorie und Erhalt der zellulären Stabilität 4
1.3.2 Befunde in Modellorganismen 5
1.3.3 Befunde beim Menschen 8
1.4 Möglichkeiten des Studiendesigns 11
1.4.1 Kopplungsanalyse 11
1.4.2 Assoziationsanalyse 12
1.5 Ziele der vorliegenden Arbeit 15
2 Material 16
2.1 Chemikalien, Kits, Enzyme und Gebrauchsmittel 16
2.2 Geräte 18
2.3 Software 19
2.4 Datenbanken und Internetprogramme 19
3 Methoden 20
3.1 Studienpopulation 20
3.1.1 Fallstichprobe 20
3.1.2 Kontrollstichprobe 21
3.1.3 Powerkalkulation 21
Verzeichnis V
3.2 Replikationsstichprobe 22
3.3 Probenpräparation 23
3.3.1 DNA-Isolierung aus EDTA-Vollblut 23
3.3.2 Gesamt-Genom-Amplifikation {Whole Genome Amplification IWGA) 24
3.3.3 Fertigung der PCR-Platten für die TaqMan- und SNPlex-Genotypisierung 25
3.4 Biallelische Genotypisierung 26
3.4.1 SNP-Auswahl und Pooldesign 26
3.4.2 SNPlex-Genotypisierung 27
3.4.3 TaqMan-Genotypisierung 29
3.4.4 Qualitätskontrolle der Genotyp-Daten 31
3.5 Mutationsdetektion 31
3.5.1 PCR-Amplifizierung 32
3.5.2 Sequenzierreaktion 33
3.6 Interne Datenbank: Verwaltung der Patienten-, Phänotyp- und
Genotypdaten 33
3.7 Statistische Methoden und Analyse 34
3.7.1 %2-Test und OR-Schätzung in der Fall-Kontrollstudie 35
3.7.2 Multiple logistische Regression 37
3.7.3 Kopplungsungleichgewicht (LD) und Haplotypanalyse 37
3.8 Funktionelle Studien 39
3.8.1 Zellkultur und Transfektion menschlicher Zelllinien 40
3.8.2 Konstruktion der Plasmide 40
3.8.3 Hefe-Stämme und UV-Bestrahlung 41
3.8.4 Dualer Luziferase-Assay 43
3.8.5 Gewinnung von nuklearen Proteinextrakten 43
3.8.6 Bandshift-Assay 44
3.8.7 Quantifizierung des £XO/-Transkriptionslevels in lymphoblastoiden
Zelllinien 45
3.8.8 RT-PCR 45
3.8.9 Immobilisierung von Proteinen durch Elektrotransfer (Western Blot) 46
4 Ergebnisse 47
4.1 Direkter Ansatz: cSNP-Screemwg-Studien 48
Verzeichnis VI
4.1.1 DNA-Reparatur 48
4.1.1.1 Mutationsdetektion und Feinkartierung von EX01 49
4.1.1.2 Sieben assoziierte EXOl-SNYs in funktionell relevanten Regionen 51
4.1.1.3 Kein Einfluss vonEXOl-cSNPs auf DNA-Reparaturkapazität 53
4.1.1.4 Kein Effekt von £XO7-5 UTR-Haplotypen auf Reportergenaktivität 55
4.1.1.5 Allelspezifischer Einfluss von SNP rs 1776180 auf die EXO1-
Promotoraktivität 56
4.1.1.6 Erhöhtes EZOi-mRNA-Level bei Frauen mit dem rsl776180_C-Allel 57
4.1.1.7 Differentielle EXO1 -Expression aufgrund allelspezifischer DNA-
Bindungseigenschaften für den Transkriptionsfaktor E47 57
4.1.1.8 Verifikation des Assoziationsbefundes für den funktioneil relevanten
Promotor-SNP rsl776180 in unabhängiger französischer Stichprobe 61
4.1.2 Energiemetabolismus, Insulin/IGF 1-Signalling, Stressantworten und
intrazelluläre Signalgebung 63
4.2 Indirekter LD-basierter Ansatz: Feinkartierung nach der
Haplotype-Tagging-Methode 64
5 Diskussion 67
5.1 Potentielle Einflussgrößen in der Assoziationsstudie 67
5.1.1 Populationsstratifizierung und Replizierbarkeit von Assoziationssignalen 67
5.1.2 Probenumfang und statistische Aussagekraft 70
5.2 Vergleich: cSNP-Screening vs. Haplotype-Tagging-Ansatz 72
5.3 Möglicher Einfluss von EXO1 auf die Lebenserwartung des
Menschen 72
5.4 Schlussfolgerung und Ausblick der Studie 75
6 Zusammenfassung 77
7 Summary 79
8 Anhang 81
9 Literatur 98
10 Lebenslauf. 110
11 Danksagung 113
Verzeichnis VII
12 Erklärung 114
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