Molekulare Charakterisierung der CD34 positiven hämatopoetischen Vorläuferzellen bei Polycythaemia rubra vera:
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| Published: |
2005
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|---|---|
| adam_text | 1. Einleitung 15
1.1 Hämatopoese 15
1.1.1 Peripheres Blut-ein flüssiges Organ 15
1.1.2 Hämatopoese - eine Leistung des Knochenmarks 16
1.1.3 Hämatopoetische Vorläuferzellen in der Peripherie 20
1.1.4 Funktionelle Assays mit hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen 23
1.2 Chronisch Myeloproliferative Erkrankungen (CMPDs) 24
1.2.1 Chronisch Myeloische Leukämie (CML) 25
1.2.2 Essentielle Thrombozythämie (ET) 27
1.2.3 Osteomyelofibrose (OMF) 28
1.3 Polycythaemia rubra vera (PV) 29
1.3.1 Definition, Geschichte und Epidemiologie 29
1.3.2 Klinische Merkmale der PV 31
1.3.3 Diagnosekriterien 32
1.3.4 Therapiemöglichkeiten 34
1.3.5 Hämatopoetische Vorläuferzellen bei PV Patienten 37
1.3.6 Molekulare Pathogenese und Pathophysiologie der PV 38
1.3.6.1 Klonalität 38
1.3.6.2 Hyperreaktivität, Hypersensitivität und Unabhängigkeit- Reaktionen von
hämatopoetischen Zellen auf Wachstumsfaktoren 40
1.3.6.3 Endogene erythroide Kolonien (EECs) 42
1.3.6.4 Erythropoetin und Erythropoetin-Rezeptor (Epo-R) 43
1.3.6.5 STAT Transkriptionsfaktoren und SHP-1 Phosphatase 44
1.3.6.6 Der Thrombopoetin-Rezeptor c-Mpl 45
1.3.6.7 BCL-Xt Expression und Apoptose bei PV 46
1.3.6.8 Zytogenetische Veränderungen bei PV 46
1.3.6.9 Familiäre Polyzythämien 47
1.3.7 PRV-1 47
1.3.7.1 Entdeckung und Charakterisierung von PRV-1 48
1.3.7.2 Expression von PRV-1 mRNA in CMPDs 49
1.3.7.3 Korrelation zwischen PRV-1 Expression und EEC Wachstum 49
1.3.7.4 Diagnostische Bestimmung der PRV-1 mRNA Expression 50
1.3.7.5 Expression des PRV-1 Proteins 50
1.3.7.6 Ein murines Homolog von PRV-1 51
1.3.8 Der erythroide Transkriptionsfaktor NF-E2 bei PV 51
Ziel der vorliegenden Arbeit 53
2. Methoden 55
2.1 Zellseparierung von peripheren Blutproben 55
2.1.1 Isolierung von Granulozyten und mononukleären Zellen (MNCs) 55
Dextran-Sedimentation 55
Ficoll-Paque™-Dichtegradienten-Zentrifugation 56
Hypotone Lyse der Erythrozyten 56
2.1.2 Isolierung von CD34+ Zellen 57
2.1.3 Isolierung von T-Zellen 57
2.1.4 Isolierung von ET Thrombozyten (Sepharose CL-2B-Säule) 57
2.1.5 Zytozentrifugation isolierter Blutzellpopulationen 59
2.1.6 Wright-Giemsa-Färbung von Blutausstrichen und isolierten Zellen 59
2.1.7 Zellseparierung von Knochenmarksproben 59
2.2 DNA-Isolierung 60
2.2.1 DNA-Isolierung aus nativen Zellpellets; QiaAmp Blood DNA Mini Kit 60
2.2.2 DNA-Isolierung mit der DTAB-Methode (Gustincich et al., 1991) 60
2.3 mRNA-lsolierung aus CD34+ Zellen (pMACS) 60
2.3.1 mRNA-Präzipitation mit Ethanol 61
2.4 RNA-Isolierung mit Hilfe des TRIzol®-Reagenz 61
2.4.1 DNAse I-Verdau der RNA von CD34+ Zellen 62
2.5 Quantifizierung von Nukleinsäuren 62
2.6 Agarose-Gelelektrophorese 63
2.6.1 RNA Agarose-Gelelektrophorese 63
2.6.2 cDNA-Elektrophorese zur Virtual Northern Blot Analyse 64
2.6.3 DNA-Elektrophorese 64
2.6.4 Aufreinigung von DNA-Fragmenten aus Agarosegelen 64
2.6.5 Low melt-Agarose-Gelelektrophorese 65
2.7 Northern Blot Analyse 65
2.7.1 RNA Transfer auf Nylonmembranen durch Kapillarkräfte 65
2.7.2 a-32P-dCTP-Markierung von cDNA-Sonden 66
2.7.3 Aufreinigung radioaktiv markierter Sonden (MicroSpin™ Säulen) 66
2.7.4 Membranhybridisierung mit 32P-markierten Sonden und Autoradiographie 66
2.7.5 Strippen von Nylonmembranen 67
2.8 Southern Blot 67
2.8.1 DNA Transfer (VacuGene™XL Vacuum Blotting System) 67
2.8.2 a-32P-dCTP-Markierung der Sonden zum Differenzen Screening 68
2.8.3 Aufreinigung radioaktiv markierter Sonden (MicroSpin™ Säulen) 68
2.8.4 Membranhybridisierung mit 32P-markierten Sonden und Autoradiographie 68
2.9 Differentielles Screening der SSH 69
2.10 Virtual Northern Blot 70
2.10.1 cDNA Transfer auf Nylonmembranen durch Kapillarkräfte 70
2.10.2 cx-32P-dCTP-Markierung von cDNA-Sonden der SSH Kandidatengene 71
2.10.3 Aufreinigung radioaktiv markierter Sonden (MicroSpin™ Säulen) 71
2.10.4 Membranhybridisierung mit 32P-markierten Sonden und Autoradiographie 71
2.10.5 Strippen von Nylonmembranen 71
2.11 Reverse Transkription 72
2.11.1 Reverse Transkription durch Superscript™ II 72
2.11.2 Reverse Transkription (TaqMan® One Step Reverse Transcription Kit) 72
2.12 Polymerase Chain Reaction (PCR) 73
2.12.1 Standard-Protokoll 73
2.12.2 Colony-PCR 74
2.12.3 Semiquantitative RT-PCR 75
2.13 TaqMan® quantitative RT-PCR 75
2.13.1 Standard PRV-1 und GAPDH TaqMan® Assay 77
2.13.2 Standard PRV-1 und 18S TaqMan® Assay 79
2.13.3 Assays-on-Demand™ 80
2.13.4 Abgleich auf die 18S Plasmid-Standardkurve 80
2.14 Ligationen 81
2.14.1 Ligation von Adaptoren an fragmentierte cDNA (SSH) 81
2.14.2 Ligation von PCR-Produkten: TOPO™ TA Cloning 81
2.15 Transformation kompetenter E. co//Zellen 82
2.16 Präparation von Plasmid-DNA 82
2.17 Sequenzanalyse von DNA 83
2.18 Restriktionsverdau von DNA 84
2.19Durchflußzytometrie(FACS) 84
2.19.1 FACS-Analyse isolierter Zellpopulationen 85
2.19.2 Sortierung retroviral transduzierter HC CD34+ Zellen (nach GFP-Expression) ..86
2.20 Auswertung von Klonalitätsanalysen 86
2.20.1 HUMARA-MSP-Analyse: Klonalität von PV CD34+Zellen und Granulozyten ..87
2.20.1.1 Berechnung des Prozentsatzes klonaler Zellen 87
2.20.2 HUMARA Klonalitätsanalyse von ET Granulozyten 88
2.20.2.1 Auswertung der Klonalitätsmessungen nach (Gale etal., 1998) und persönlicher
Mitteilung 88
2.21 Suppressive Subtraktive Hybridisierung (SSH) 88
2.21.1 Theoretische Grundlagen 88
2.21.2 SMART™ cDNA-Synthese 91
2.21.2.1 Erststrang-Synthese 92
2.21.2.2 Amplifizierung der cDNA durch LD-PCR (long-distance PCR) 92
2.21.2.3 Aufreinigung dercDNA 93
2.21.2.4 Fragmentierung der cDNA 93
2.21.2.5 Aufreinigung der fragmentierten cDNA 93
2.21.3 Suppressive Subtraktive Hybridisierung 94
2.21.3.1 Ligation der Adaptoren an die fragmentierte cDNA 95
2.21.3.2 Kontrolle der Ligationseffizienz 95
2.21.3.3 Erste Hybridisierung 96
2.21.3.4 Zweite Hybridisierung 97
2.21.3.5 PCR-Amplifizierung subtrahierter cDNA-Proben: Erste und zweite PCR 97
2.22 Zellkultur 98
2.22.1 Granulozyten-Kultur zur Applikation von IFN-a und Gleevec® 98
2.22.2 Flüssigkultur der Zelllinien U937 und K562 100
2.23 Hämatopoetische Wachstumsassays 100
2.23.1 ColonyAssay 100
2.23.2 Benzidin-Färbung zum Hämoglobin-Nachweis 102
2.23.3 EEC Assay 103
2.23.4 Standard-Protokoll für das EEC Assay 104
2.23.6 EEC Assay im Kontext des NF-E2-Transfers in HC CD34+ Zellen 106
2.23.6.1 EEC Assay mit transfizierten HC CD34+ Zellen (pcDNA3.1-NF-E2) 106
2.23.6.2 EEC Assay mit retroviral transduzierten HC CD34+ Zellen 107
2.23.7 EEC Assay als in vitro Testsystem für den Effekt von Pegasys® auf die
Hämatopoese 107
2.23.8 Picken einzelner Kolonien aus Methylcellulose 108
2.23.8.1 Zytozentrifugation gepickter Kolonien 108
2.23.8.2 Wright-Giemsa-Färbung gepickter Kolonien 108
2.23.8.3 RNA Gewinnung für die TaqMan® Analyse 108
2.24 NF-E2-Gentransfer in HC CD34+ Zellen 109
2.24.1 NF-E2 Transfektion durch Elektroporation (pcDNA3.1-NF-E2) 109
2.24.2 Retroviraler Transfer durch das Konstrukt pOS-NF-E2-IRES-GFP 110
2.25 SDS-PAGE, Western Blot und Immundetektion 111
2.25.1 Gewinnung von Zellextrakten 111
2.25.1.1 Herstellung von TOTEX-Extrakten von Granulozyten und CD34+ Zellen 111
2.25.1.2 Quantifizierung von Proteinen nach der Methode von Bradford 111
2.25.1.3 Herstellung von Thrombozytenextrakten 111
2.25.2 SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) 112
2.25.3 Western Blot 113
2.25.4 Immundetektion 113
2.26 Untersuchung von Protein-DNA-Interaktionen (EMSA) 114
2.26.1 Herstellung eines 4%igen PAGs zur nativen Elektrophorese des Bandshifts...115
2.26.2 Annealing von DNA-Sonden zum EMSA 115
2.26.3 (Y-32P)ATP-Markierung und Aufreinigung einer DNA-Sonde 115
2.26.4 Bindungsansatz des EMSA 116
2.26.5 Elektrophorese und Detektion des Bandshift Assays 116
3. Material 117
3.1 Laborausstattung: Geräte und Verbrauchsmaterialien 117
3.2 Blutproben 119
3.3 Oligonukleotide 120
3.3.1 Primer zur PCR 120
3.3.2 Oligonukleotide zum EMSA (DNA-Sonden) 121
3.4 Chemikalien 122
3.5 Radioaktive Chemikalien 124
3.6 Enzyme 124
3.7 Antikörper 125
3.8 Medien zur Zellkultur 125
3.9 Kits 126
3.10 Puffer und Lösungen 126
3.10.1 Allgemeine Puffer und Lösungen 126
3.10.2 Pufferund Lösungen zur Blutaufarbeitung 127
3.10.3 Pufferund Lösungen zur Wright-Giemsa und Benzidin-Färbung 127
3.10.4 Pufferund Lösungen zur DNA-Isolierung 127
3.10.5 Puffer zur RNA Gelelektrophorese 127
3.10.6 Wasch-Lösungen für Northern Blots 127
3.10.7 Puffer zur DNA Gelelektrophorese 128
3.10.8 Lösungen zum Southern Blot 128
3.10.9 Wasch-Lösungen für Southern Blots 128
3.10.10 Lösungen zum Virtual Northern Blot 128
3.10.11 Wasch-Lösungen für Virtual Northern Blots 128
3.10.12 Puffer und Lösungen zur Suppressiven Subtraktiven Hybridisierung (SSH)...128
3.10.13 Lösungen zur Granulozyten.Kultur mit Pegasys , Roferon^-A und Gleevec**.128
3.10.14 Pufferund Lösungen zur Western Blot Analyse 129
3.10.15 Pufferund Lösungen zum EMSA 129
3.10.16 Vektoren 129
4. Ergebnisse 130
4.1 Allgemeine Beobachtungen an CD34+ Zellen (PV und HC) des peripheren
Blutes 130
4.1.1 Frequenz von PV CD34+ Zellen in peripherem Blut 130
4.1.2 Morphologie von CD34+ Zellen in peripherem Blut 132
4.1.3 PRV-1 mRNA Expression in CD34+ Zellen (PV und HC) 134
Amplifikation von PRV-1 aus CD34+ Zellen durch „nested PCR 134
Quantitative RT-PCR: PRV-1 mRNA in CD34+ Zellen 135
4.2 Klonalitätsanalyse von PV CD34+ Zellen (HUMARA-MSP Methode) 137
4.2.1 Heterozygositätsrate 140
4.2.2 Klonalität von Granulozyten und CD34+ Zellen bei PV 140
4.3 EEC-Potential von PV CD34+ Zellen 144
4.3.1 Vorversuche zur Wahl geeigneter Medien 146
4.3.2 Untersuchung von 18 PV Proben 147
4.4 Untersuchung der konstitutiven STAT3 Aktivierung in CD34+ Zellen
(PVundHC) 151
4.5 Suppressive Subtraktive Hybridisierung (SSH):
Differentielle Genexpression von CD34+ Zellen (PV versus HC) 155
4.5.1 SMART™ cDNA Synthese 157
Amplifizierung der cDNA durch LD-PCR („long distance ) 157
Aufreinigung der gewonnenen cDNA 157
Rsal-Verdau der cDNA 158
Aufreinigung der Rsal-verdauten cDNA 159
Adaptor-Ligation 159
Test der Ligationseffizienz 159
4.5.2 Suppressive Subtraktive Hybridisierung (SSH) 160
Erste Hybridisierung (10h; 68°C) 160
Zweite Hybridisierung (10h; 68°C) 160
Erste PCR (PCR Primer) 161
Zweite PCR (Nested PCR Primer 1 und 2R) 161
4.5.3 Transformanten der SSH 162
TOPO®-Transformation 162
Kleine Flüssigkultur der Kolonien in 150 ul LB-Amp Medium 162
Colony-PCR 163
Southern Blot der Colony-PCR Elektrophoresen 164
4.5.4 Differentielles Screening 164
Virtual Northern Blot Analyse 167
Restriktionsverdau der Plasmid-DNA, ein Kontrollexperiment 170
4.5.5 Analyse der Kandidatengene EGR1 und Stathmin für weitere Probanden
(PVundHC) 170
Virtual Northern Blot Analyse 170
Semiquantitative RT-PCR 172
4.6 Kandidatengene der Microarray-Analyse von Granulozyten: Überprüfung in
CD34+ Zellen 174
4.6.1 Semiquantitative RT-PCR der Kandidatengene 175
4.6.2 Quantitative RT-PCR der Kandidatengene 176
4.6.3 NF-E2 mRNA Expression bei PRV-1 negativer und PRV-1 positiver OMF
(CD34+Zellen und Granulozyten) 182
4.7 NF-E2 mRNA Expression in unreifen klonogenen Zellen 184
4.8 Transfektion von HC CD34+ Zellen mit NF-E2 192
4.8.1 „Nukleofektion : eine Elektroporationsmethode 192
4.8.2 Retrovirale Transfektion des Konstrukts pOS-NF-E2-IRES-GFP 196
Vorversuche: Experiment I und II 197
Experiment III 198
4.9 Klonalitätsanalyse in ET (HUMARA-Methode) 202
4.10 Familiär erhöhte PRV-1 mRNA Expression 206
4.10.1 PRV-1 und EECs bei Budd-Chiari Syndrom: Ein Fallbericht 206
4.11 In vitro Experimente mit IFN-a und Gleevec® im Kontext der PV
Pathophysiologie 207
4.11.1 In vitro Experimente mit IFN-a 208
Granulozyten-Kultur mit Intervention durch IFN-a 209
EEC Assay mit IFN-a (Pegasys®) 212
4.11.2 In vitro Experimente mit Gleevec® 214
4.12 Klonalitätsanalyse bei PV unter IFN-a Therapie (HUMARA-MSP Methode)214
4.12.1 Fallberichte 216
Patient UPN 202 216
Patientin UPN 210 216
Patientin 318 217
4.12.2 Resultate 217
5. Diskussion 224
5.1 Diskussion der beschriebenen Projekte 224
5.1.1 Allgemeine Beobachtungen 224
5.1.2 Klonalität von PV CD34+Zellen 225
5.1.3 EEC-Potential von PV CD34+ Zellen 228
5.1.4 Konstitutive STAT3 Aktivierung bei PV 230
5.1.5 Suppressive Subtraktive Hybridisierung (SSH) 230
5.1.6 Überprüfung von Kandidatengenen in CD34+ Zellen (TaqMan®) 233
5.1.7 NF-E2 mRNA Expression in unreifen klonogenen Zellen 234
5.1.8 NF-E2 Gentransfer in HC CD34+Zellen 235
5.1.9 Klonalität von ET Granulozyten und Korrelation zu PRV-1 und EECs 237
5.1.10 Familiärerhöhte PRV-1 mRNA Expression 239
5.1.11 In vitro Kultur von Granulozyten mit Pegasys* 240
5.1.12 Klonalitätsuntersuchung nach IFN-a Therapie bei PV 242
5.2 Modell der leukämischen Stammzelle - oder:
Muß ein Defekt zwangsläufig erkannt werden? 244
5.3 Das „two-hit-Modell der AML 245
6. Zusammenfassung 248
7. Abkürzungsverzeichnis 250
8. Referenzen 254
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