Ein häufiger Thr94Ala-Aminosäurenaustausch im fettsäurebindenden Protein der Leber (L-FABP) verbessert den Glukosestoffwechsel unter Lipidbelastung:
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung Seite 8
2. Einführung Seite 10
2.1 Die Regulation der endogenen
Glukoseproduktion Seite 11
2.1.1 Der Beitrag verschiedener Gewebe
zur endogenen Glukoseproduktion Seite 11
2.1.2 Die Rolle der Leber im Glukosestoffwechsel
unter physiologischen Bedingungen Seite 11
2.2 Die Effekte von Insulin, Glukagon
und Somatostatin auf die HGP Seite 14
2.2.1 Insulin Seite 14
2.2.2 Glukagon Seite 15
2.2.3 Somatostatin Seite 16
2.3 Die hepatische Insulinresistenz
im Kontext des Glukose- und Lipidmetabolismus Seite 17
2.3.1 Molekularbiologische und biochemische Grundlagen Seite 17
2.3.2 Die Hepatische Insulinresistenz aus interventioneller
Sicht: Experimentell erhöhte Plasma-FFA
und ihr Einfluss auf die EGP Seite 19
2.4 Die Rolle der Leber im Fettstoffwechsel Seite 20
2.4.1 Interaktionen zwischen Kohlenhydrat-
und Fettstoffwechsel Seite 20
2.4.2 FABP-Isoformen und der Metabolismus
von FFA in verschiedenen Geweben Seite 20
2.4.3 Die Bedeutung von L-FABP
im Kontext der hepatischen Insulinresistenz Seite 22
2.5 Zielstellung Seite 24
2.6 Endpunkte der Studie Seite 24
3. Material und Methoden Seite 25
3.1 Ethik Seite 25
3.2 Probanden Seite 25
3.2.1 Charakterisierung des Studienkollektivs Seite 25
4
3.2.2 Rekrutierung der Probanden
und Studienkriterien Seite 26
3.3 Durchführung des Experiments Seite 27
3.3.1 Genotypisierung mittels Single Nucleotide
Primer Extension Method (SnuPE) Seite 27
3.3.2 Experimentelle Abläufe Seite 27
3.3.2.1 Lipid/Heparin-hisulin-Glukagon-Somatostatin-Clamp Seite 27
3.3.2.2 Hyperinsulinämisch-euglykämischer Clamp Seite 29
3.3.3 Die Gewinnung der Proben Seite 29
3.3.3.1 Schema der Probenentnahmen Seite 29
3.3.3.2 D-[6,6-2H2] Glukose - Blutentnahme
und Probenaufbereitung Seite 31
3.3.3.3 2H2O - Blutentnahme und Aufbereitung der Proben Seite 31
3.3.4 Routinematerialien Seite 31
3.3.5 Hormonpräparate Seite 32
3.3.6 Isotopenpräparate Seite 32
3.3.7 Lipidemulsion, Heparin und Glukose Seite 33
3.3.8 Material für die Glukosebestimmung
aus kapillarem Vollblut Seite 33
3.3.9 Zusätze für die Probengewinnung Seite 33
3.3.10 Vorbereitung und Applikation der Präparationen Seite 33
3.3.10.1 Vorbereitung und Applikation der Hormonpräparate Seite 33
3.3.10.2 Vorbereitung und Applikation der Isotopenpräparate Seite 34
3.3.10.3 Vorbereitung und Applikation von
Lipidemulsion und Heparin Seite 37
3.3.10.4 Vorbereitung der Zusätze für die Probengewinnung Seite 37
3.3.11 Analytik Seite 37
3.3.11.1 Analytik des Routinelabors Seite 37
3.3.11.2 Die Gaschromatographie-Massenspektrometrie
zur Analytik von Isotopenanreicherungen des Plasmas Seite 38
3.3.11.3 Die Derivatisierung von Plasmaglukose
als Voraussetzung für die GC-MS-Analytik Seite 38
3.3.11.4 D-[6,6-2H2] Glukose - Aufbereitung der Proben
und Derivatisierung Seite 39
5
3.3.11.5 2H2O: Analytische Methoden zur Derivatisierung
der C-2- und C-5-Blutglukoseanreicherungen
in Vorbereitung auf die GC-MS-Analytik Seite 40
3.4 Berechnungen und theoretische Grundlagen
der angewendeten Methoden Seite 42
3.4.1 Hepatische Insulinempfindlichkeit
und pankreatischer Clamp Seite 42
3.4.2 Der hyperinsulinämisch-euglykämische Clamp
zur Erfassung der peripheren Insulinsensitivität Seite 44
3.4.3 Stabile Isotope zur Untersuchung
des Glukosemetabolismus Seite 45
3.4.3.1 Das Prinzip der Anwendung stabiler Isotope
zur Bestimmung von EGP, GNG und GL Seite 45
3.4.3.2 Grundlagen zur Anwendung stabiler Isotope:
Vorteile und Risiken für die menschliche Gesundheit Seite 46
3.4.3.3 D-[6,6-2H2] Glukose und Abschätzung der EGP Seite 47
3.4.3.4 Theorien, Modelle und Berechnungen zur
Abschätzung der EGP mittels D-[6,6-2H2] Glukose Seite 47
3.4.3.5 Theoretische Grundlagen zur EGP-Berechnung
mittels D-[6,6-2H2] Glukose unter
Non-Steady-State-Bedingungen Seite 50
3.4.3.6 Die TTR als Ergebnis der GC-MS-Analytik
von D-[6,6-2H2] Glukose-Tracern
und ihre Rolle bei der EGP-Berechnung Seite 52
3.4.3.7 Rate of Disappearance (Rd)
und Metabolie Clearance Rate (MCR) Seite 54
3.4.3.8 Die 2H2O-Methode zur Detektion von GL und GNG Seite 55
3.5 Probenauswertung Seite 58
3.6 Fehlerquellen und Limitationen Seite 59
3.7 Statistische Analysen Seite 60
4. Ergebnisse Seite 61
4.1 Metabolische Ausgangsparameter der Probanden Seite 61
4.2 Die Häufigkeit des Ala/Ala94-Allels Seite 62
6
4.3 Charakteristika des L-FABP-Genotyps
in der MeSyBePo-Kohorte Seite 62
4.4 EGP, GNG und Glykogenolyse
basal (vor Lipidintervention) Seite 63
4.5 Glukagon, Insulin, FFA und C-Peptid
nach Lipidintervention
(Heparin-Lipid-Somatostatin-Insulin-Glukagon-Clamp) Seite 63
4.6 Der Verlauf von peripherer Plasmaglukose
und Triglyzeriden während des
Heparin-Lipid-Somatostatin-Insulin-Glukagon-Clamps Seite 65
4.7 Gesamt-EGP und MCR während des
Heparin-Lipid- Somatostatin-Insulin-Glukagon-Clamps Seite 65
4.8 Die Beiträge von GNG und GL
zur EGP während der Lipidbelastungsphase Seite 67
4.9 Nachweis des 2H-Equilibriums und Überprüfung
des Hot-GINF-Einsatzes zur Qualitätskontrolle Seite 69
4.10 Periphere Insulinsensitivität, Rate of Disappearance
und MCR unter euglykämisch-hyperinsulinämischen
Clampbedingungen sowie Apolipoprotein
B-Konzentrationen während der Lipidbelastung Seite 70
5. Diskussion Seite 72
6. Literatur Seite 83
I. Abkürzungsverzeichnis Seite 93
II. Abbildungs- und Tabellenverzeichnis Seite 96
III. Lebenslauf Seite 98
IV. Liste der Vorpublikationen Seite 99
V. Ehrenwörtliche Erklärung Seite 100
7
II. Abbildungs- und Tabellenverzeichnis
Abbildungen
Abb. 1: Direkter und indirekter Pathway der Glykogensynthese
im Hepatozyten Seite 12
Abb. 2: Die Rolle der FABPs im Mittelpunkt metabolischer
und inflammatorischer Pathways Seite 21
Abb. 3: Abb. 3: Übersicht über den Versuchsablauf- Interventionen Seite 28
Abb. 4: Übersicht über den experimentellen Ablauf- Probengewinnung Seite 30
Abb. 5: Die Reaktion von D-[6,6-2H2] Glukose zu HMT Seite 39
Abb. 6: Enzymatische Umwandlung der Blutglukose über Xylose zu HMT Seite 40
Abb. 7: Bestimmung des C-2-Enrichment der Blutglukose aus HMT Seite 41
Abb. 8: Heparin-Lipid-Somatostatin-Insulin-Glukagon-Clamp
unter Anwendung von DD-Glukose und 2H2O Seite 43
Abb. 9: Schematische Darstellung eines Einkompartimentmodells
zur Beschreibung der Dynamik des Körperglukosepools
als Grundlage für die Berechnung der EGP unter Steady State-Bedingungen Seite 48
Abb. 10: 2H in GNG und GL Seite 55
Abb. 11: Periphere Konzentrationen (Mittelwerte ± Standardabweichung)
von Plasma-FFA (A), Serum-C-Peptid (B), Serum-Insulin (C) und
Plasma-Glukagon (D) mit Basalwerten (Minute -120 bis Minute 0)
und während des pankreatischen Clamps zuzüglich Lipid-Heparin-Gabe
(Minute 0 bis Minute + 320) Seite 64
96
Abb. 12: Basale und lipidinduzierte Veränderungen von Plasmaglukose,
EGP, GNG und GL Seite 68
Abb. 13: MCR und periphere Insulinsensitivität Seite 71
Tabellen
Tab. 1: Wichtige Basischarakteristika der eingeschlossenen
Studienteilnehmer Seite 61
Tab. 2: Mittleres Plasma-Enrichment an D-(6,6-2H2)-Glukose von Wildtypen
und Ala/Ala94 Trägern Seite 66
Tab. 3: Ergebnisse aus Studien mit L-FABP A-Mäusen Seite 81
Tab. 4: Ausgewählte Interventionsstudien zur Untersuchung des Effektes
experimentell erhöhter Plasma-FFA auf die EGP und ihre Komponenten Seite 82
97
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