Untersuchungen zum Wachstumsverhalten des humanen U87-Glioblastoms in der immundefizienten Nacktmaus Balb-c nu-nu unter multiantiangiogener Therapie und ionisierender Bestrahlung:
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Gießen
VVB Laufersweiler
2009
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INHALT
1 EINLEITUNG .4
2 LITERATURUEBERSICHT .8
2.1 ANGIOGENESE 8
2.1.1 ANGIOGENIC SWITCH 9
2.1.2 VEGF/VEGF-REZEPTOR-SYSTEM 14
2.1.3 DAS INTEGRIN: ALPHA-V BETA-3 (A VSS3) 17
2.1.4 TUMORANGIOGENESE 18
2.2 ANTIANGIOGENE THERAPIE 19
2.2.1 INHIBITION DER ANGIOGENESE ALS HOFFNUNGSTRAEGER IN DER
KREBSTHERAPIE 19 2.2.2 THERAPEUTISCHE ANSAETZE MIT ANGIOGENESEINHIBITOREN
20 2.2.3 ANTIANGIOGENESE IN KOMBINATION MIT DER STRAHLENTHERAPIE 24
2.3 ANGIOGENESE-INHIBITOREN 26
2.3.1 SU6668 26
2.3.2 SU5416 27
2.3.3 S247 29
2.3.4 CELECOXIB. 29
2.4 CO-GAMMASTRAHLUNG 31
2.4.1 STRAHLENPHYSIK. 31
2.4.2 RADIOBIOLOGIE. 33
2.5 DAS HUMANE GLIOBLASTOM 35
2.6 FRAGESTELLUNG 36
3 MATERIAL UND METHODEN 38
3.1 DAS BIOLOGISCHE MODELLSYSTEM 38
3.1.1 TIERMODELL. 38
3.1.2 TUMORMODELL 39
3.1.3 TUMORIMPLANTATION .42
3.2 ERFASSUNG DER THERAPEUTISCHEN EFFEKTE. 42
3.2.1 MAKROSKOPISCHES WACHSTUMSVERHALTEN-VOLUMETRIE .42 3.2.2 EUTHANASIE
DER TIERE UND GEWEBE-ENTNAHME .. 42
-1 -
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN HTTP://D-NB.INFO/996006036
DIGITALISIERT DURCH
IMAGE 2
INHALT
3.2.3 HISTOLOGIE 43
3.2.4 IMMUNHISTOCHEMIE 44
3.2.5 BIOSTATISTISCHE ANALYSE 46
3.3 ENTWICKLUNG EINES MODELLS ZUR BESTRAHLUNG 47
3.3.1 ZIELSETZUNG UND DURCHFUEHRUNG. 47
3.3.2 VERSUCHSDURCHFUEHRUNG 50
4 ERGEBNISSE 52
4.1 VERSUCHSREIHE A: THERAPIEANSATZ MIT SU5416, SU6668 UND DEREN
KOMBINATION MIT UND OHNE MCO-BESTRAHLUNG 52
4.1.1 TUMORWACHSTUM 53
4.1.2 WACHSTUMSVERZOEGERUNG 56
4.1.3 TUMORHISTOLOGIE. 58
4.1.4 TUMORZELLPROLIFERATION 60
4.2 VERSUCHSREIHE B: THERAPIEANSATZ MIT S247, CELECOXIB UND DEREN
KOMBINATION IM VERGLEICH MIT UND OHNE * C O - B E S T R A H L U N G 63
4.2.1 TUMORWACHSTUM 63
4.2.2 WACHSTUMSVERZOEGERUNG 66
4.2.3 TUMORHISTOLOGIE. 68
4.2.4 TUMORZELLPROLIFERATION 69
4.3 VERSUCHSREIHE C: THERAPIEANSATZ EINES MULTIANTIANGIOGENEN COCKTAILS
MIT DEN ANGIOGENESEINHIBITOREN SU5416, SU6668, S247 UND CELECOXIB,
JEWEILS MIT UND OHNE CO-BESTRAHLUNG 73
4.3.1 TUMORWACHSTUM. 73
4.3.2 WACHSTUMSVERZOEGERUNG 75
4.3.3 TUMORHISTOLOGIE. 75
4.3.4 TUMORZELLPROLIFERATION 76
4.4 VERSUCHSREIHE D: THERAPIEANSATZ MIT SU5416, SU6668 UND DEREN
KOMBINATION AN BEREITS FORTGESCHRITTENEN TUMOREN DES U87-GLIOBLASTOMS 79
4.4.1 TUMORWACHSTUM. 79
4.5 MAKROSKOPISCHE ASPEKTE 80
5 DISKUSSION _ 82
5.1 MATERIAL UND METHODEN 82
- 2-
IMAGE 3
INHALT
5.1.1 TIER-UND TUMORMODELL/XENOGRAFT-MODELL 82
5.1.2 BEHANDLUNG DER VERSUCHSTIERE 83
5.1.3 VOLUMETRIE UND MAKROSKOPISCHE THERAPIEEFFEKTE 84
5.2 DISKUSSION DER ERGEBNISSE 85
5.2.1 KONZEPT DER MONOTHERAPIEN SOWIE DER BIMODALEN ANWENDUNG VON SU6668
UND SU5416 UND DEREN KOMBINATION MIT DER RADIOTHERAPIE .86 5.2.2 KONZEPT
DER MONOTHERAPIEN SOWIE DER BIMODALEN ANWENDUNG VON S247 UND CELECOXIB
UND DEREN KOMBINATION MIT DER RADIOTHERAPIE .91 5.2.3
MULTIANTIANGIOGENER COCKTAIL 97
5.2.4 KONZEPT DER MONOTHERAPIEN SOWIE DER BIMODALEN ANWENDUNG VON SU6668
UND SU5416 UND DEREN KOMBINATION AN BEREITS FORTGESCHRITTENEN TUMOREN
101
5.2.5 NEBENWIRKUNGEN 102
5.3 AUSBLICK 103
6 ZUSAMMENFASSUNG 106
7 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 109
8 LITERATUR 118
- 3-
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