Klinische Pharmakologie der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer:
Gespeichert in:
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| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Caddo, Okla.
Professional Communications
1997
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| Ausgabe: | 1. Aufl., Nachdr. |
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| Beschreibung: | XI S., S. 12 - 293 graph. Darst. |
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| adam_text | Einleitung Ml
Die gezielte Entdeckung von 1^9
Arzneistoffen und die SSRIs I
Grundlagen der Neuropharmakologie rcfll
der SSRIs
Unterschiede zwischen den SSRIs als |d
Gruppe und den TZAs I
Gemeinsamkeiten der SSRIs als |d
Gruppe I
Klinisch relevante pharmakokinetische I^H
Unterschiede zwischen den SSRIs
Die Bedeutung der Cytochrom-P450- l^fll
Enzyme im Zusammenhang mit den I
SSRIs
Schlußfolgerungen für den klinischen Mü
Einsatz der SSRIs
Literatur H^l
Anhang Itfifl
V
TABELLEN
Tabelle 2.1 Die wichtigsten Antidepressivaklassen,
aufgeschlüsselt nach ihren
Hauptwirkmechanismen 18
Tabelle 2.2 Kriterien für die Entwicklung neuer
Arzneimittel 21
Tabelle 2.3 Die Geschichte der Psychopharmaka 23
Tabelle 2.4 TZA (Amitriptylin) - Polypharmazie in einer
Tablette 29
Tabelle 3.1 Die Wirkung von Antidepressiva auf die
Serotoninaufnahme in vitro 44
Tabelle 3.2 Die Wirkung von Antidepressiva auf die
Noradrenalinaufnahme in vitro 45
Tabelle 3.3 Die Wirkung von Antidepressiva auf die
Dopaminaufnahme in vitro 46
Tabelle 3.4 Die relative Wirkstärke der Enantiomere von
Citalopram und Fluoxetin sowie ihrer Metaboliten bei
der Hemmung der Aufnahmepumpen für
verschiedene als Neurotransmitter fungierende
biogene Amine 50
Tabelle 3.5 In-vitro-Selektivitätsquotienten verschiedener
SSRIs und ausgewählter TZAs 52
Tabelle 3.6 Pharmakologische Eigenschaften von
Antidepressiva und potentielle klinische
Folgen 54
Tabelle 3.7 Korrelationen zwischen Dosis, Plasmaspiegel,
Wirkstärke und Serotonin-(5-HT)-Aufnahme . 58
Tabelle 3.8 Die Wirksamkeit von Aufnahmehemmern und
ihren Metaboliten in vitro 67
Tabelle 3.9 Wirkungen des Metabolismus auf den zentralen
Wirkmechanismus und die Halbwertzeiten
einiger SSRIs 70
Tabelle 4.1 STEPS: Faktoren, die bei der Wahl des
Medikaments für einen Patienten zu
berücksichtigen sind 76
Tabelle 4.2 Sicherheit und Verträglichkeit: TZAs versus
oSRIs ™
vi
1
Tabelle 4.3 Plazebokorrigierte Inzidenzrate (%) häufig
auftretender unerwünschter Wirkungen von
Imipramin 82
Tabelle 4.4 Meta-Analyse der Ansprechraten bei Patienten
mit Major Depression 85
Tabelle 5.1 Gemeinsamkeiten der SSRIs bei der Behandlung
der Major Depression 91
Tabelle 5.2 Vergleich der plazebokorrigierten Inzidenzraten
(%) häufig auftretender unerwünschter
Wirkungen der SSRIs 100
Tabelle 5.3 Unerwünschte Ereignisse, deren Inzidenz
bei dem genannten SSRI um mindestens
1 % über der bei anderen SSRIs liegt 104
Tabelle 5.4 Plazebokorrigierte Inzidenzrate (%)
verschiedener Störungen der Sexualfunktion bei
vier SSRIs 106
Tabelle 5.5 SSRI versus Plazebo: Ansprechrate und
Rückfallrate 110
Tabelle 6.1 Konzentrationsabhängige Wirkungen
der SSRIs 130
Tabelle 6.2 Pharmakokinetische Parameter, die für den
Einsatz von SSRIs von Bedeutung sind 131
Tabelle 6.3 Cytochrom-P450-Enzyme, die für die
Biotransformation der SSRIs
verantwortlich sind 133
Tabelle 6.4 Veränderung der Halbwertzeit (t1/2) bei
Multiple-dose-Untersuchungen 141
Tabelle 6.5 Der Einfluß von Dosis und Alter auf die
Plasmaspiegel der SSRIs 142
Tabelle 6.6 Der Einfluß von Lebererkrankungen auf den
Abbau und die Pharmakokinetik der SSRIs... 151
Tabelle 6.7 Der Einfluß von Nierenerkrankungen auf die
Pharmakokinetik der SSRIs bei einmaliger
Verabreichung 152
Tabelle 7.1 Unbeabsichtigte Wirkorte einiger SSRIs: die
Cytochrom-P450-Enzyme 155
Tabelle 7.2 Zur Geschichte unseres Wissens über die für
die Biotransformation verantwortlichen
Enzyme 157
vii
Tabelle 7.3 Cytochrom-P450-Enzyme beim
Menschen, klassifiziert nach Familie,
Subfamilie und Gen 15g
Tabelle 7.4 Die beiden Hauptklassen der Cytochrom-P450-
Enzyme 159
Tabelle 7.5 Welche Funktionen erfüllen die Cytochrom-
P450-Enzyme? l60
Tabelle 7.6 Zwei Arten von
Arzneimittelwechselwirkungen 171
Tabelle 7.7 Pharmakokinetische Wechselwirkungen:
Klinische Manifestationen 172
Tabelle 7.8 Beispiele pharmakokinetischer
Arzneimittelwechselwirkungen, die durch
Störungen des Arzneimittelmetabolismus
ausgelöst werden, und deren klinische
Manifestationen 17g
Tabelle 7.9 Arzneimittel, die von den Cytochrom-P450-
Enzymen abgebaut werden 184
Tabelle 7.10 Genetisch bedingter Mangel an Cytochrom-
P450-Enzymen X88
Tabelle 8.1 Die Prävalenz der Major Depression bei
Patienten mit bestimmten anderen
Erkrankungen 192
Tabelle 8.2 Gleichzeitige Anwendung von Antidepressiva
und anderen Medikamenten bei verschiedenen
Patientengruppen 193
Tabelle 8.3 Kann die Hemmung der Cytochrom-P450-
Enzyme sonstige Konsequenzen haben? 194
Tabelle 8.4 Einige SSRIs weisen keine Selektivität in
bezug auf die Hemmung von CYP 2D6 und die
Hemmung der Serotoninaufnahme auf 195
Tabelle 8.5 Verbreitete Mythen über die Cytochrom-P450-
Enzyme und die SSRIs 196
Tabelle 8.6 Arzneimittelinduzierte Hemmung der
Cytochrom-P450-Enzyme 198
Tabelle 8.7 Die relative Hemmwirkung der fünf SSRIs
und ihrer Metaboliten auf die funktionelle
Integrität der drei Cytochrom-P450-Enzyme
1A2, 2D6 und 3A3/4, aufgrund von In-vitro-
Studien unter Verwendung menschlicher
Lebermikrosomen 200
viii
1
Tabelle 8.8 Die Wirkung bestimmter SSRIs in ihrer
gewöhnlich antidepressiv wirksamen Dosis auf
bestimmte Cytochrom-P450-Enzyme 210
Tabelle 8.9 In-vivo-Studien zur Wirkung verschiedener
SSRIs auf die Funktion des Cytochrom-P450-
Enzyms 2D6 212
Tabelle 8.10 Relative Hemmwirkung der Enantiomere von
Fluoxetin und Norfluoxetin auf das Cytochrom-
P450-Enzym 2D6 219
Tabelle 8.11 Vergleich der Wirkungen verschiedener SSRIs
auf bestimmte Substrate von Cytochrom-P450-
Enzymen in vivo 226
Tabelle 10.1 Variablen, die die Größenordnung der Wirkung
in vivo bestimmen: Am Beispiel des Cytochrom-
P450-Enzyms 2D6 267
Tabelle 10.2 SSRIs: Handelsnamen in verschiedenen
Ländern 271
ABBILDUNGEN Abbildung 2.1 Strukturformeln einiger SSRIs 19
Abbildung 2.2 Schematische Darstellung der Beziehung
zwischen Wirkort und Wirkung eines
Arzneimittels 22
Abbildung 2.3 Standard-Antidepressiva und Antidepressiva
der neuen Generation: Wirkmechanismen 26
Abbildung 2.4 In-vitro-Wirkstärke von Amitriptylin als
Vertreter der trizyklischen Antidepressiva an
verschiedenen Wirkorten und die jeweiligen
Wirkmechanismen 32
Abbildung 3.1 Modellkurve der konzentrationsabhängigen
Wirkung eines Arzneimittels an einem
bestimmten Wirkort 41
Abbildung 3.2 Selektivitätsquotienten verschiedener
Aufnahmehemmer in vitro 53
Abbildung 3.3 ln-vitro-Proül von Antidepressiva 61
Abbildung 4.1 Vergleich der Inzidenz von Nebenwirkungen:
Amitriptylin versus Sertralin 83
Abbildung 5.1 Abbruchrate wegen unerwünschter
Ereignisse bei drei SSRIs in Abhängigkeit
von der Dosis 102
ix
Abbildung 5.2 Antidepressive Wirksamkeit von drei SSRIs in
Abhängigkeit von der Dosis 103
Abbildung 5.3 Verhältnis zwischen Sertralin-Tagesdosis
mittlerem Sertralin-Plasmaspiegel und
durchschnittlicher Verminderung der
Serotoninaufnahme in Blutplättchen nach
Htägiger Verabreichung des Medikaments bei
vierFixed-dose-Behandlungsgruppen 116
Abbildung 5.4 Bestimmung der minimalen Wirkkonzentration:
Durchschnittliche Plasmakonzentration nach
Behandlung mit der minimalen Wirkdosis 125
Abbildung 6.1 Zeit bis zum Erreichen des Steady-state und bis
zur 95prozentigen Elimination (95%-
Auswaschzeit) 146
Abbildung 7.1 Der Abbau von Arzneimitteln durch Cytochrom-
P450-Enzyme (CYP-Enzyme) 161
Abbildung 7.2 Der durch Cytochrom-P450-Enzyme vermittelte
Reaktionszyklus 163
Abbildung 7.3 Reaktionen, bei denen Cytochrom-P450-Enzyme
als Monooxigenasen wirken 164
Abbildung 7.4 Phasen des Xenobiotika-Abbaus 165
Abbildung 7.5 Korrelationen zwischen Dosierungsrate,
Clearance, Steady-state-Konzentration und
klinischem Ansprechen 166
Abbildung 7.6 Die Abhängigkeit des Gesamtresultats einer
medikamentösen Behandlung von
Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und
biologischer Varianz 168
Abbildung 7.7 Dosis-Wirkungs-Kurven für Risperidon ........ 174
Abbildung 7.8 Dosis-Wirkungs-Kurven in bezug auf das
Anfallsrisiko unter Clozapin und Bupropion. 175
Abbildung 7.9 Wirkungskurven von tertiären TCAs in
verschiedenen Konzentrationsbereichen 181
Abbildung 7.10 Erkenntnisse über die
arzneimittelmetabolisierenden Enzyme
erleichtern das Verständnis der
pharmakokinetischen Wechselwirkungen 183
Abbildung 8.1 Das Design pharmakokinetischer
Interaktionsstudien am Beispiel der SSRIs.... 204
x
Abbildung 8.2 Unterschiedliche Wirkung der fünf SSRIs
auf die Funktion von CYP 2D6 in vivo 218
Abbildung 8.3 Korrelationen zwischen der Talkonzentration
von Desipramin im Plasma und der
Konzentration von Sertralin plus
Desmethylsertralin in der Sertralin-
Behandlungsgruppe bzw. von Fluoxetin plus
Norfluoxetin in der Fluoxetin-
Behandlungsgruppe 222
Abbildung 8.4 Korrelationen zwischen der Talkonzentration
von Desipramin im Plasma und der
Konzentration von Sertralin plus
Desmethylsertralin in der Sertralin-
Behandlungsgruppe bzw. von Paroxetin in der
Paroxetin-Behandlungsgruppe 223
Abbildung 8.5 Relative Wirkungen von CYP-3A3/4-Inhibitoren
auf die Triazolobenzodiazepine in vivo 230
Abbildung 10.1 Zunahme der AUC / Prozentuale Abnahme der
Clearance 269
xi
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