Klinische Untersuchungen zur Metabolisierung von Arzneistoffen am Beispiel von Cyclophosphamid und Theophyllin: Bedeutung des Studiendesigns
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| Language: | German |
| Published: |
Berlin
Mensch-und-Buch-Verl.
2000
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KLINISCHE UNTERSUCHUNGEN ZUR METABOLISIERUNG VON
ARZNEISTOFFEN AM BEISPIEL VON CYDOPHOSPHAMID UND
THEOPHYLLIN
- BEDEUTUNG DES STUDIENDESIGNS -
INAUGURALDISSERTATION VORGELEGT AM
FACHBEREICH BIOLOGIE, CHEMIE, PHARMAZIE
DER FREIEN UNIVERSITAET BERLIN
VON
CHRISTINE LORENZ
AUS NUERNBERG
BERLIN 1999
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 3
1.1 CYTOCHROM P 4 50 4
1.2 CYCLOPHOSPHAMID 6
1.2.1 HISTORISCHE ENTWICKLUNG 6
1.2.2 METABOLISIERUNG VON CYCLOPBOSPHAMID 7
1.2.3 WIRKUNGSMECHANISMUS 10
1.2.4 THERAPEUTISCHER EINSATZ 13
1.2.5 COMEDIKATION MIT ONDANSETRON 13
1.3 THEOPHYLLIN 15
1.3.1 HISTORISCHE ENTWICKLUNG 15
1.3.2 WIRKUNGSMECHANISMUS 16
1.3.3 THERAPEUTISCHER EINSATZ 18
1.3.4 METABOLISIERUNG DER XANTHINDERIVATE 20
1.3.5 PHARMAKOKINETIK VON THEOPHYLLIN UND SEINEN METABOLITEN 24
1.3.6 THERAPEUTISCHES DRUG MONITORING VON THEOPHYLLIN 25
1.4 ZIELSETZUNG 27
2 MATERIAL UND METHODEN 31
2.1 MATERIALIEN 31
2.1.1 CHEMIKALIEN UND REAGENZIEN 31
2.1.2 VERBRAUCHSMATERIALIEN 32
2.1.3 GERAETE 33
2.2 LC/MS-ANALYTIK VON CYCLOPHOSPHAMID UND SEINEN METABOLITEN 33
2.2.1 ENTWICKLUNG DES MESSSYSTEMS 34
2.2.1.1 GERAETEAUFBAU 34
2.2.1.2 GERAETEEINSTELLUNGEN 36
2.2.1.3 PROBENAUFARBEITUNG 37
2.2.2 VALIDIERUNG 38
2.2.2.1 SELEKTIVITAET 38
2.2.2.2 MESSBEREICH, LINEARITAET 38
2.2.2.3 STABILITAET 38
2.2.2.4 WIEDERFINDUNG 39
2.2.2.5 RICHTIGKEIT UND PRAEZISION 40
IMAGE 3
2.2.3
2.2.3.1
2.2.3.2
2.2.3.3
2.2.4
KALIBRIERUNG
HERSTELLUNG DER STAMMLOESUNG
HERSTELLUNG DER KALIBRATOREN
KONZENTRATIONSBERECHNUNG
QUALITAETSSICHERUNG WAEHREND DER MESSUNGEN
2.3 HPLC-ANALYTIK DER XANTHINDERIVATE
2.3.1
2.3.1.1
2.3.1.2
2.3.1.3
2.3.2
2.3.2.1
2.3.2.2
2.3.2.3
2.3.2.4
2.3.2.5
2.3.3
2.3.3.1
2.3.3.2
2.3.3.3
2.3.4
ENTWICKLUNG DES MEBSYSTEMS
GERAETEAUFBAU
GERAETEEINSTELLUNGEN
PROBENAUFARBEITUNG
VALIDIERUNG
SELEKTIVITAET
MESSBEREICH, LINEARITAET
STABILITAET
WIEDERFINDUNG
RICHTIGKEIT UND PRAEZISION
KALIBRIERUNG
HERSTELLUNG DER STAMMLOESUNG
HERSTELLUNG DER KALIBRATOREN
KONZENTRATIONSBERECHNUNG
QUALITAETSSICHERUNG WAEHREND DER MESSUNG
2.4 KLINISCHE UNTERSUCHUNG ZUR INTERAKTION VON ONDANSETRON MIT
CYCLOPHOSPHAMID
2.4.1 PATIENTENAUSWAHL
2.4.2 STUDIENDESIGN
2.4.3 PROBENGEWINNUNG UND -LAGERUNG
2.4.4 KLINISCHE DOKUMENTATION
2.5 KLINISCHE UNTERSUCHUNGEN ZUR THEOPHYLLINMETABOLISIERUNG
2.5.1 PATIENTENAUSWAHL
2.5.2 STUDIENDESIGN
2.5.3 PROBENGEWINNUNG UND -LAGERUNG
2.5.4 KLINISCHE DOKUMENTATION
2.5.4.1 DOKUMENTATION DER POTENTIELLEN EINFLUSSFAKTOREN
2.5.4.2 DOKUMENTATION DER BLUTENTNAHMEZEITPUNKTE UND DER
THEOPHYLLINEINNAHME
2.6 STATISTISCHE METHODEN
2.6.1 DESKRIPTIVE STATISTIK
41
41
42
43
44
44
45
45
45
46
47
47
47
48
49
49
50
50
51
52
52
53
53
55
58
59
61
61
61
63
63
63
64
65
65
2.6.1.1 LOKALISATIONSMASSE 65
2.6.1.2 DISPERSIONSMASSE 65
2.6.1.3 SUMME DER ABWEICHUNGSQUADRATE 66
2.6.1.4 VORHERSAGEVERMOEGEN 66
2.6.2 INFERENZSTATISTLK 66
2.6.2.1 SHAPIRO-WILK-TEST 67
2.6.2.2 WILCOXON-TEST 67
2.6.2.3 T-TEST FUER ABHAENGIGE STICHPROBEN 67
2.6.2.4 U-TEST VON MANN-WHITNEY 68
2.6.2.5 KRUSKAL-WALLIS-TEST 69
2.6.2.6 DISKRIMINANZANALYSE 69
2.7 PHARMAKOKINETISCHE METHODEN 74
2.7.1 INDIVIDUELLE MODELLUNABHAENGIGE DATENANALYSE 74
2.7.2 INDIVIDUELLE MODELLABHAENGIGE DATENANALYSE 76
2.7.2.1 AUSWAHL DES PHARMAKOKINETISCHEN KOMPARTIMENT-MODELLS 76
2.7.2.2 KURVENANPASSUNG 77
2.7.2.3 BERECHNUNG DER SEKUNDAERPARAMETER 78
2.7.3 POPULATIONSPHARMAKOKINETISCHE DATENANALYSE 78
2.7.3.1 ERMITTLUNG DER POPULATIONSPHARMAKOKINETISCHEN PARAMETER OHNE
BERUECKSICHTIGUNG DER EINFLUSSFAKTOREN 79
2.7.3.2 ERMITTLUNG DER RELEVANTEN PATIENTENSPEZIFISCHEN EINFLUSSFAKTOREN
80
2.7.3.3 ERMITTLUNG DER POPULATIONSPHARMAKOKINETISCHEN PARAMETER UNTER
BERUECKSICHTIGUNG DER EINFLUSSFAKTOREN 81
3 ERGEBNISSE 85
3.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR INTERAKTION VON ONDANSETRON MIT CYCLOPHOSPHAMID
85
3.1.1 BIOANALYTISCHE BESTIMMUNGSMETHODE 85
3.1.1.1 MASSENSPEKTROMETRISCHE DETEKTION 85
3.1.1.2 ENTWICKLUNG DER PROBENAUFARBEITUNG 87
3.1.1.3 VALIDIERUNG DER BIOANALYTISCHEN BESTIMMUNGSMETHODE 93
3.1.2 PHARMAKOKINETISCHE PARAMETER VON CYCLOPHOSPHAMID UND SEINEN
METABOLITEN 104
3.1.2.1 MODELLABHAENGIGE DATENANALYSE DER
CYCLOPHOSPHAMIDPLASMAKONZENTRATIONEN 105
3.1.2.2 MODELLUNABHAENGIGE DATENANALYSE DER METABOLITENKONZENTRATIONEN
107
3.13 EVALUIERUNG DER INTERAKTION 108
3.1.3.1 KONZENTRATIONS-ZEIT-VERLAEUFE 108
3.1.3.2 STATISTISCHE EVALUIERUNG 111
3.2 UNTERSUCHUNGEN ZUR METABOLISIERUNG VON THEOPHYLLIN 116
3.2.1 VALIDIERUNG DER BIOANALYTISCHEN BESTIMMUNGSMETHODE 116
3.2.1.1 SELEKTIVITAET DES CHROMATOGRAPHISCHEN SYSTEMS 116
IMAGE 4
3.2.1.2 __ MESSBEREICH, LINEARITAET 119
3.2.1.3 STABILITAET 119
3.2.1.4 WIEDERFINDUNG 122
3.2.1.5 RICHTIGKEIT UND PRAEZISION 123
3.2.1.6 VERGLEICH DER HPLC-BESTIMMUNG MIT EINER REFERENZMETHODE 125
3.2.2 POPULATIONSPHARMAKOKINETIK VON THEOPHYLLIN 126
3.2.2.1 POPULATIONSPHANNAKOKINETISCHE PARAMETER 127
3.2.2.2 EINFLUSSFAKTOREN AUF DIE PHARMAKOKINETIK VON THEOPHYLLIN 127
3.2.3 AUSWERTUNG DER METABOLITENKONZENTRATIONEN 129
3.2.3.1 DESKRIPTIVE STATISTIK 129
3.2.3.2 FALLBEISPIEL EINER INTERAKTION MIT FLUVOXAMIN 131
3.2.3.3 INTRAINDIVIDUELLER VERGLEICH ZUR EVALUIERUNG 135
3.2.3.4 UNIVARIATE STATISTISCHE ANALYSE ZUR ERMITTLUNG VON
EINFLUSSFAKTOREN 135
3.2.3.5 136
3.2.3.5 DISKRIMINANZANALYSE ZUR ERMITTLUNG VON EINFLUSSFAKTOREN 136
3.2.3.6 BEZIEHUNG ZWISCHEN THEOPHYLLIN- UND COFFEINMETABOLITEN 142
4 DISKUSSION 147
4.1 CYCLOPHOSPHAMID-UNTERSUCHUNG 147
4.1.1 BIOANALYTISCHE BESTIMMUNGSMETHODE 147
4.1.2 PHARMAKOKINETISCHE PARAMETER 153
4.1.3 EINFLUSS VON ONDANSETRON AUF DIE PHARMAKOKINETIK VON
CYCLOPHOSPHAMID 156
4.2 THEOPHYLLIN-UNTERSUCHUNG 158
4.2.1 BIOANALYTISCHE BESTIMMUNGSMETHODE 158
4.2.2 BEWERTUNG DER EINNUSSFAKTOREN AUF DIE METABOLISIERUNG VON
THEOPHYLLIN 160
4.2.2.1 POPULATIONSPHANNAKOKINETISCHE DATENANALYSE DER
THEOPHYLLINPLASMAKONZENTRATIONEN 160
4.2.2.2 AUSWERTUNG DER METABOLITENKONZENTRATIONEN 162
4.2.3 COFTEIN ALS MARKER FUER CYTOCHROM P450 . 166
4.3 VERGLEICH DER STUDIENDESIGNS 167
5 ZUSAMMENFASSUNG 173
6 LITERATURVERZEICHNIS 179
7 ANHANG
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