Modulatoren der arteriellen Gefäßfunktion: Effekte von Estrogenderivaten und Serotonin sowie Serotoninagonisten und -antagonisten
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- ZS ?
MODULATOREN DER ARTERIELLEN GEFASSFUNKTION: EFFEKTE VON ESTROGENDERIVATEN
UND SEROTONIN SOWIE SEROTONMAGONISTEN UND -ANTAGONISTEN
DISSERTATION
DER FAKULTAET FUER CHEMIE UND PHARMAZIE DER EBERHARD-KARLS-UNIVERSITAET
TUEBINGEN ZUR ERLANGUNG DES GRADES EINES DOKTORS DER NATURWISSENSCHAFTEN
1999
VORGELEGT VON
NICOLE ORTH
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS
1. EINLEITUNG 1
1.1 REGULATION DER ARTERIELLEN GEFAESS KONTRAKTIOO 1
1.1.1 BEDEUTUNG VON CALCIUMKANAELEN FUER CYTOPLASMATISCHE CALCIUMSPIEGEL 1
1.1.2 KONTRAKTIONSABLAUF AM GLATTEN MUSKEL 2
1.1.3 ENDOTHELIALE REGULATION DES LOKALEN GEFASSTONUS 4
1.1.4 MODULATION DER GEFASSREAKTION DURCH SEROTONIN 6
1.2 MODULATION DER GEFISSREAKTION DURCH ESTROGENE 8
1.2.1 SYNTHESE, KINETIK UND WIRKUNG DER WEIBLICHEN SEXUALHORMONE 8 1.2.2
KARDIOVASKULAERE EFFEKTE VON ESTROGENEN IM RAHMEN EINER POSTMENOPAUSALEN
SUBSTITUTIONSTHERAPIE 12
1.3 ZIELSETZUNG DER VORLIEGENDEN ARBEIT 14
2 MATERIAL 15
2.1 GERAETE 15
2.2 2.3 2.4
2.5 2.6 2.7 2.8
3
3.1
3.2
2.1.1 2.1.2
3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5
3.1.6 3.1.7
3.2.1 3.2.2
GEFAESSWANDMECHANIK FLUORESZENZMIKROSKOPISCHE UNTERSUCHUNGEN CHEMIKALIEN
UND REAGENZIEN PUFFER- UND SUBSTRATLOESUNGEN
HORMONE, ESTROGENDERIVATE UND -METABOLITE SEROTONINREZEPTORAGONISTEN UND
-ANTAGONISTEN STIMULATIONSLOESUNGEN GEFAESSMATERIAL
ZELLKULTUR
METBODEN
GEFAESSWANDMECHANIK GEWINNUNG DES GEFASSMATERIALS GEFAESSPRAEPARATION
VERSUCHSAPPARATUR VERSUCHSABLAUF BESTIMMUNG DES AKTIVEN KONTRAKTILEN
VERHALTENS DER GEFASSRINGE
UNTERSUCHUNG DER FUNKTIONSFAEHIGKEIT DES ENDOTHELS APPLIKATION DER
TESTSUBSTANZEN MORPHOMETRISCHE UNTERSUCHUNGEN DER VERWENDETEN
UTERUSARTERIEN
UNTERSUCHTE MORPHOLOGISCHE KENNZEICHEN ZUSAMMENHANG MIT DEN
PATIENTENDATEN
15 15 16 17
18 18 19 20 20
21
21 21 22 22
23 23 25
26
27 27 28
IMAGE 3
INHALTSVERZEICHNIS
3.3 FLUORESZENZMIKROSKOPISCHE CALCIUM-MESSUNGEN AN ZELLKULTUREN 29
3.3.1 FURA-2 AM ALS INTRAZELLULAERER FLUORESZENZINDIKATOR 29 3.3.2
PROTOKOLL DER EICHUNG 31
3.3.3 VERSUCHSDURCHFUHRUNG 33
3.3.4 VERSUCHSAPPARATUR 33
3.3.5 VERSUCHSAUFZEICHNUNG 34
3.4 UNTERSUCHUNG AUF APOPTOSE-AUSLOESENDE EIGENSCHAFTEN DER
ESTROGENMETABOLITE 36
3.4.1 TESTPRINZIP 36
3.4.2 VERSUCHSDURCHFUHRUNG 36
3.4.3 VERSUCHSANSAETZE 37
3.5 STATISTIK 37
4
4.1
ERGEBNISSE
4.2
4.3
39
39 EINFLUSS VON ESTROGENEN AUF DIE GEFAESSKONTRAKTILITAET 4.1.1 MODULATION
DER KONTRAKTIONSAMPLITUDE DER DURCH KCL, PHENYLEPHRIN, SEROTONIN UND
HISTAMIN AUSGELOESTEN KONTRAKTIONEN AN HUMANEN UTERUSARTERIEN 39
4.1.2 MODULATION DER KONTRAKTIONSAMPLITUDE DER DURCH KCL, PHENYLEPHRIN,
SEROTONIN UND HISTAMIN AUSGELOESTEN KONTRAKTIONEN AN KORONARARTERIEN VON
WEIBLICHEN SCHWEINEN 48
4.1.3 MODULATION DER KRAFTENTWICKLUNGSGESCHWINDIGKEIT VON UTERUSARTERIEN
UNTER EINFLUSS VON ESTROGENEN 50
4.1.4 MODULATION DER KRAFTENTWICKLUNGSGESCHWINDIGKEIT VON
SCHWEINEKORONARARTERIEN UNTER EINFLUSS VON ESTROGENEN 55 4.1.5 MODULATION
DER ENDOTHELFUNKTION DER A. CAROTIS DES KANINCHENS DURCH ESTROGENE 57
4.1.6 EFFEKT VON ESTROGENEN BEI APPLIKATION IN DER PLATEAUPHASE DER
KONTRAKTION 60
4.1.7 EINFLUSS DER ESTROGENE AUF DIE RELAXATIONSGESCHWINDIGKEIT DER
VERSCHIEDENEN ARTERIEN 63
MORPHOMETRISCHE UNTERSUCHUNGEN DER UTERUSARTERIEN UND AUSWERTUNGEN DER
PATIENTENDATEN 64
4.2.1 PATIENTENDATEN 64
4.2.2 MORPHOMETRISCHE AUSWERTUNGEN 66
4.2.3 ZUSAMMENHANG ZWISCHEN PATIENTENDATEN UND KONTRAKTIONSMESSUNGEN 68
4.2.4 ZUSAMMENHANG ZWISCHEN MORPHOLOGISCHEN PARAMETERN UND
KONTRAKTIONSMESSUNGEN 71
ERGEBNISSE DER FLUORESZENZMIKROSKOPISCHEN CALCIUM-MESSUNGEN 72
4.3.1 ERGEBNISSE DER FURA-MESSUNGEN AN GLATTEN MUSKELZELLEN 73 4.3.2
ERGEBNISSE DER FURA-MESSUNGEN AN ENDOTHELZELLEN 82
INHALTSVERZEICHNIS HI
4.4 VASOAKTIVITAET VON SEROTONINAGONISTEN UND -ANTAGONISTEN 86 4.4.1
UNTERSUCHUNGEN AN HUMANEN UTERUSARTERIEN 86
4.4.2 UNTERSUCHUNGEN AN NABELSCHNURGEFAESSEN 90
4.4.3 UNTERSUCHUNGEN AN ZELLKULTUREN (FLUORESZENZMIKROSKOPIE) 91 4.5
ERGEBNISSE DER APOPTOSEUNTERSUCHUNGEN 92
5 DISKUSSION 93
5.1 EINFLUSS VON ESTROGENEN AUF DIE GLATTMUSKULAERE KONTRAKTION 93 5.1.1
EINFLUSS AUF KONTRAKTIONSAMPLITUDE, ANSTIEGSSTEILHEIT UND
RELAXATIONSDAUER 93
5.1.2 EINFLUSS AUF DIE ENDOTHELUNABHAENGIGE RELAXATION IN DER PLATEAUPHASE
95 5.1.3 INTERPRETATION UND MOEGLICHE MECHANISMEN 96
5.2 EINFLUSS VON ESTROGENEN AUF DIE CYTOPLASMATISCHE CALCIUM-
KONZENTRATION IN GLATTEN MUSKELZELLEN NACH STIMULATION 97 5.2.1
STIMULATION DURCH HISTAMIN 97
5.2.2 STIMULATION DURCH DEPOLARISATION 98
5.2.3 STIMULATION DURCH SEROTONIN 99
5.2.4 INTERPRETATION UND MOEGLICHE MECHANISMEN 100
5.3 EINFLUSS VON ESTROGENEN AUF DIE ENDOTHELFUNKTION 101
5.3.1 BEFUNDE AN ARTERIENSEGMENTEN 101
5.3.2 BEFUNDE AN KULTIVIERTEN ENDOTHELZELLEN 101
5.4 EINFLUSS VON MDE, MBDB UND MDMA AUF DIE KONTRAKTILITAET VON
UTERUSARTERIEN, UMBILICALVENEN UND EFFEKTE AN ZELLKULTUREN 102
5.4.1 BEFUNDE AN ARTERIENSEGMENTEN UND UMBILICALVENEN 102 5.4.2 BEFUNDE
AN KULTIVIERTEN ZELLEN 103
5.5 MORPHOLOGIE UND KONTRAKTILITAET DER UTERUSARTERIEN IN BEZUG ZU
RISIKOFAKTOREN BZW. HORMONSTATUS 104
5.5.1 PATIENTENDATEN 104
5.5.2 MORPHOLOGIE UND RISIKOFAKTOREN BZW. HORMONSTATUS 104 5.5.3
KONTRAKTILITAET UND RISIKOFAKTOREN BZW. HORMONSTATUS 105 5.6 BIOLOGISCHE
AKTIVITAET DER UNTERSUCHTEN HORMONDERIVATE 106
ZUSAMMENFASSUNG 109
LITERATUR 113
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