Identifizierung, Charakterisierung und funktionelle Analyse neuer Proteine in Rezeptorkomplexen der TNF-Rezeptor-Superfamilie:
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|---|---|
| Format: | Thesis Book |
| Language: | German |
| Published: |
2008
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| Physical Description: | III, III, 147 S. Ill., graph. Darst. 30 cm |
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|---|---|
| adam_text | Titel: Identifizierung, Charakterisierung und funktionelle Analyse neuer Proteine in Rezeptorkomplexen der
Autor: Haas, Tobias
Jahr: 2008
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis:
Zusammenfassung i
Abstract ü
I.Einleitung 1
1.1 Die Tumornekrosefaktor (TNF)- und TNF-Rezeptor-Superfamilien 1
1.1.1 Der Tumornekrosefaktor, ein proinflammatorisches Zytokin 1
1.1.2 Die TNF-Superfamilie (TNF-SF) 2
1.1.3 Die TNF-Rezeptor-Superfamilie (TNFR-SF) 4
1.2 Signaltransduktion der TNF-Rezeptor-Superfamilie 7
1.2.1 Signaltransduktion der Todesrezeptoren 8
1.3 Signaltransduktion von TNF-Rl 11
1.3.1 Zusammensetzung des TNF-Rezeptor-Signalkomplexes (TNF-RSC) 12
1.3.2 Aktivierung von NF-kB durch TNF 14
1.3.3 Aktivierung der c-Jun-(NH2)-terminalen Kinase durch TNF 18
1.3.4 Die TNF-Rl-induzierte Apoptose 22
1.4 Zielsetzung der vorliegenden Arbeit 27
II. Materialien und Methoden 28
1 Materialien 28
1.1 Zellkultur 28
1.1.1 Verwendete Zelllinien 28
1.1.2 Medien 28
1.1.3 Antibiotika 29
1.1.4 Zellkultur-Materialien 29
1.2 Verwendete Antikörper 29
1.2.1 Unkonjugierte polyklonale Antikörper 29
1.2.2 Unkonjugierte monoklonale Antikörper (Immunoblot) 30
1.2.3 Unkonjuguierte monoklonale Antikörper (FACS-Färbung) 31
1.2.4 Biotin-konjugierte Antikörper 31
1.2.5 Peroxidase-konjugierte Antikörper 32
1.2.6 Fluoreszenzmarkierte Moleküle 32
1.3 Rekombinante Proteine (Peptide) 32
1.4 Chemikalien 33
1.4.1 Allgemeine Chemikalien 33
1.4.2 Spezifische Inhibitoren und Aktivatoren 35
1.5 Geräte 35
1.6 Kits 36
1.6.1 Allgemeine Kits 36
1.6.2 Molekulargewichtsmarker 37
1.7 Puffer und allgemeine Lösungen 38
1.8 Verbrauchsmaterialien 42
1.9 Oligonukleotide, cDNA-Klone und Plasmide 42
1.9.1 Oligonukleotide 42
1.9.2 Expressions-Plasmide 43
T
Inhaltsverzeichnis
2. Methoden 44
2.1 Zellbiologische Methoden 44
2.1.1 Kultivierung und Passagieren von Zellen 44
2.1.2 Bestimmung der Zellzahl 44
2.1.3 Auftauen von Zellen 45
2.1.4 Einfrieren von Zellen 45
2.1.5 Kalzium-Phosphat-Transfektion von HEK293T-Zellen 46
2.2 Molekularbiologische Methoden 46
2.2.1 DNA-Amplifikation durch Polymerase-Kettenreaktion 46
2.2.2 Restriktionsspaltung von DNA 47
2.2.3 Agarose-Gelelektrophorese zur Auftrennung von Nukleinsäuren 47
2.2.4 Isolierung von DNA Fragmenten aus einem Agarosegel 48
2.2.5 Dephosphorylierung und Ligation von DNA 48
2.2.6 Transformation von Bakterien 48
2.2.7 De novo Synthese des AviTag 49
2.2.8 Klonierung der moTAP-Liganden 50
2.2.9 Punkt-Mutagenese von zirkulären Plasmiden 53
2.3 Biochemische Methoden 53
2.3.1 Herstellung von Lysaten aus eukaryontischen Zellen 53
2.3.2 Bestimmung des Proteingehalts mittels BCA 54
2.3.3 Eindimensionale SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) 54
2.3.4 Immunoblot (Western Blot) mit NuPAGE-Minigelen 55
2.3.5 Mehrmalige Verwendung von Western Blots 56
2.3.6 Immunfluoreszenzfärbung 56
2.3.7 Immunpräzipitation der Rezeptorsignalkomplexe 57
2.4 Apoptosenachweise 60
2.4.1 Apoptosemessung aufgrund morphologischer Veränderungen 61
2.4.2 Ausschluss von PI und morphologische Veränderungen (FSC/SSC-PI) 62
2.4.3 Bestimmung von Zellkernen mit subdiploidem DNA-Gehalt 63
2.4.4 Vitalitäts-Test (MTT-Test) 64
2.5 Untersuchungen zum Nachweis der NF-icB-Aktivität 64
2.5.1 Nachweis der DNA-Bindeaktivität von NF-kB 64
2.5.2 RelA/p65 Supershift Assay 66
2.5.3 Genreporterassay zur Bestimmung der NF-icB-Aktivität 66
2.6 Herstellung rekombinanter Proteine 67
2.6.1 Expression und Reinigung von moTAP-TNF 67
2.6.2 Biotinylierung des moTAP-TNF 67
2.6.3 Expression und Reinigung von GST-HOIL-1 undGST-BirA 68
2.6.4 Gelfiltration zur Charakterisierung rekombinanter Proteine 68
2.7 Herstellung der HOIL-1 Antikörper 69
2.7.1 Immunisierung der BALB/c Mäuse 69
2.7.2 Fusion der Milzzellen mit Ag8-Tumorzellen 70
2.7.3 ELISA zur Detektion von HOIL-1 Antikörpern 71
2.8 Lentivirale Infektion eukaryotischer Zellen 71
2.8.1 Herstellung viraler Partikel 71
2.8.2 Lentivirale Infektion eukaryotischer Zellen 72
2.9 Quantitative PCR 72
2.9.1 RNA-Extraktion 72
2.9.2 cDNA-Herstellung 73
2.9.3 Quantitative ,real-time PCR 73
TT
Inhaltsverzeichnis
III. Ergebnisse 74
3.1 Herstellung und Charakterisierung von moTAP-TNF und -CD95L 74
3.1.1 Struktur der verwendeten Liganden 75
3.1.2 Expression und Reinigung von moTAP-TNF 78
3.1.3 Biochemische und funktionelle Charakterisierung von moTAP-TNF 78
3.1.4 Expression und funktionelle Charakterisierung des moTAP-CD95L 80
3.2 Optimierung der Rezeptorkomplex-Isolierung durch die moTAP-Liganden 82
3.2.1 Die maximale Bildung der TNF-R- bzw. CD95-Komplexe erfolgt nach 5-minütiger Stimulation 82
3.2.2 Die moTAP-Technik ermöglicht eine hohe Spezifität bei der Reinigung der TNFR- bzw. CD95-
Komplexe 83
3.3 Bestätigung aller bekannten CD95-DISC-Komponenten durch
massenspektrometrische Analyse 85
3.4 Biochemische Identifizierung von HOIL-1, HOIP und Sharpin als neue Komponenten
des nativenTNF-Rezeptor-Signalkomplex 88
3.4.1 Massenspektrometrische Analyse des moTAP-gereinigten TNF-RSC 88
3.4.2 Stimulationsabhängige Rekrutierung von HOIL-1, HOIP und Sharpin zum TNF-RSC 90
3.5 HOIL-1 unterstützt die TNF-vermittelte Chemokin-Sekretion 91
3.5.1 Inhibition der Expression von HOIL-1, HOIP und Sharpin hat negativen Einfluss auf die TNF-
induzierte IL-8 Sekretion 91
3.5.2 Stabile Inhibition der HOIL-1 Expression hat negativen Einfluss auf die TNF-induzierte Chemokin-
Sekretion 93
3.6 HOIL-1 wird stimulationsabhängig an TNF-Rl rekrutiert und bindet direkt an K63-
Ubiquitin 94
3.6.1 Stimulationsabhängige Rekrutierung von HOIL-1 an TNF-Rl 95
3.6.2 HOIL-1 bindet über seine Ubl-Domäne direkt an K63-Ubiquitin 97
3.6.3 Die Ubl-Domäne ist essentiell für die HOIL-1 vermittelte IL-8-Sekretion 100
3.7 HOIL-1 inhibiert die Aktivierung von NF-kB und vermittelt gleichzeitig die TNF-
induzierte JNK-Aktivierung 102
3.7.1 HOIL-1 inhibiert die TNF-vermittelte Aktivierung von NF-kB 102
3.7.2 HOIL-1 vermittelt die TNF-induzierte JNK-Aktivierung 105
3.8 HOIL-1 vermittelt TNF-induzierte Genexpression 106
3.9 Die Expression von HOIL-1 schützt Tumorzellen vor TNF-induzierter Apoptose .. 108
3.9.1 Inhibition der Expression von HOIL-1 sensitiviert Tumorzellen für TNF- induzierten Zelltod 109
3.9.2 HOIL-1-Expression schützt verschiedene Tumorzellen für TNF- induzierten Zelltod 111
3.9.3 Die endogene HOIL-1-Expression schützt vor TNF-induzierter Apoptose 112
IV. Diskussion 114
1. Die Anwendung der moTAP-Technologie zur Untersuchung verschiedener
Rezeptorkomplexe der TNFR-SF 114
2. Identifizierung von HOIL-1 als funktionelle Komponente des nativen TNF-RSC 118
2.1 Biochemischer Mechanismus der Rekrutierung von HOIL-1 an den TNF-Rezeptor Signalkomplex.. 120
2.2 Einfluss von HOIL-1 auf JNK-und NF-xB-Signalwege 121
2.3 Expression von HOIL-1 schützt vor TNF-induzierter Apoptose 124
V. Anhang 127
Abkürzungen 127
Literaturverzeichnis 130
Im Verlauf dieser Arbeit hervorgegangene Publikationen 145
Erklärung 146
III
|
| adam_txt |
Titel: Identifizierung, Charakterisierung und funktionelle Analyse neuer Proteine in Rezeptorkomplexen der
Autor: Haas, Tobias
Jahr: 2008
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis:
Zusammenfassung i
Abstract ü
I.Einleitung 1
1.1 Die Tumornekrosefaktor (TNF)- und TNF-Rezeptor-Superfamilien 1
1.1.1 Der Tumornekrosefaktor, ein proinflammatorisches Zytokin 1
1.1.2 Die TNF-Superfamilie (TNF-SF) 2
1.1.3 Die TNF-Rezeptor-Superfamilie (TNFR-SF) 4
1.2 Signaltransduktion der TNF-Rezeptor-Superfamilie 7
1.2.1 Signaltransduktion der Todesrezeptoren 8
1.3 Signaltransduktion von TNF-Rl 11
1.3.1 Zusammensetzung des TNF-Rezeptor-Signalkomplexes (TNF-RSC) 12
1.3.2 Aktivierung von NF-kB durch TNF 14
1.3.3 Aktivierung der c-Jun-(NH2)-terminalen Kinase durch TNF 18
1.3.4 Die TNF-Rl-induzierte Apoptose 22
1.4 Zielsetzung der vorliegenden Arbeit 27
II. Materialien und Methoden 28
1 Materialien 28
1.1 Zellkultur 28
1.1.1 Verwendete Zelllinien 28
1.1.2 Medien 28
1.1.3 Antibiotika 29
1.1.4 Zellkultur-Materialien 29
1.2 Verwendete Antikörper 29
1.2.1 Unkonjugierte polyklonale Antikörper 29
1.2.2 Unkonjugierte monoklonale Antikörper (Immunoblot) 30
1.2.3 Unkonjuguierte monoklonale Antikörper (FACS-Färbung) 31
1.2.4 Biotin-konjugierte Antikörper 31
1.2.5 Peroxidase-konjugierte Antikörper 32
1.2.6 Fluoreszenzmarkierte Moleküle 32
1.3 Rekombinante Proteine (Peptide) 32
1.4 Chemikalien 33
1.4.1 Allgemeine Chemikalien 33
1.4.2 Spezifische Inhibitoren und Aktivatoren 35
1.5 Geräte 35
1.6 Kits 36
1.6.1 Allgemeine Kits 36
1.6.2 Molekulargewichtsmarker 37
1.7 Puffer und allgemeine Lösungen 38
1.8 Verbrauchsmaterialien 42
1.9 Oligonukleotide, cDNA-Klone und Plasmide 42
1.9.1 Oligonukleotide 42
1.9.2 Expressions-Plasmide 43
T
Inhaltsverzeichnis
2. Methoden 44
2.1 Zellbiologische Methoden 44
2.1.1 Kultivierung und Passagieren von Zellen 44
2.1.2 Bestimmung der Zellzahl 44
2.1.3 Auftauen von Zellen 45
2.1.4 Einfrieren von Zellen 45
2.1.5 Kalzium-Phosphat-Transfektion von HEK293T-Zellen 46
2.2 Molekularbiologische Methoden 46
2.2.1 DNA-Amplifikation durch Polymerase-Kettenreaktion 46
2.2.2 Restriktionsspaltung von DNA 47
2.2.3 Agarose-Gelelektrophorese zur Auftrennung von Nukleinsäuren 47
2.2.4 Isolierung von DNA Fragmenten aus einem Agarosegel 48
2.2.5 Dephosphorylierung und Ligation von DNA 48
2.2.6 Transformation von Bakterien 48
2.2.7 De novo Synthese des AviTag 49
2.2.8 Klonierung der moTAP-Liganden 50
2.2.9 Punkt-Mutagenese von zirkulären Plasmiden 53
2.3 Biochemische Methoden 53
2.3.1 Herstellung von Lysaten aus eukaryontischen Zellen 53
2.3.2 Bestimmung des Proteingehalts mittels BCA 54
2.3.3 Eindimensionale SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) 54
2.3.4 Immunoblot (Western Blot) mit NuPAGE-Minigelen 55
2.3.5 Mehrmalige Verwendung von Western Blots 56
2.3.6 Immunfluoreszenzfärbung 56
2.3.7 Immunpräzipitation der Rezeptorsignalkomplexe 57
2.4 Apoptosenachweise 60
2.4.1 Apoptosemessung aufgrund morphologischer Veränderungen 61
2.4.2 Ausschluss von PI und morphologische Veränderungen (FSC/SSC-PI) 62
2.4.3 Bestimmung von Zellkernen mit subdiploidem DNA-Gehalt 63
2.4.4 Vitalitäts-Test (MTT-Test) 64
2.5 Untersuchungen zum Nachweis der NF-icB-Aktivität 64
2.5.1 Nachweis der DNA-Bindeaktivität von NF-kB 64
2.5.2 RelA/p65 Supershift Assay 66
2.5.3 Genreporterassay zur Bestimmung der NF-icB-Aktivität 66
2.6 Herstellung rekombinanter Proteine 67
2.6.1 Expression und Reinigung von moTAP-TNF 67
2.6.2 Biotinylierung des moTAP-TNF 67
2.6.3 Expression und Reinigung von GST-HOIL-1 undGST-BirA 68
2.6.4 Gelfiltration zur Charakterisierung rekombinanter Proteine 68
2.7 Herstellung der HOIL-1 Antikörper 69
2.7.1 Immunisierung der BALB/c Mäuse 69
2.7.2 Fusion der Milzzellen mit Ag8-Tumorzellen 70
2.7.3 ELISA zur Detektion von HOIL-1 Antikörpern 71
2.8 Lentivirale Infektion eukaryotischer Zellen 71
2.8.1 Herstellung viraler Partikel 71
2.8.2 Lentivirale Infektion eukaryotischer Zellen 72
2.9 Quantitative PCR 72
2.9.1 RNA-Extraktion 72
2.9.2 cDNA-Herstellung 73
2.9.3 Quantitative ,real-time' PCR 73
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Inhaltsverzeichnis
III. Ergebnisse 74
3.1 Herstellung und Charakterisierung von moTAP-TNF und -CD95L 74
3.1.1 Struktur der verwendeten Liganden 75
3.1.2 Expression und Reinigung von moTAP-TNF 78
3.1.3 Biochemische und funktionelle Charakterisierung von moTAP-TNF 78
3.1.4 Expression und funktionelle Charakterisierung des moTAP-CD95L 80
3.2 Optimierung der Rezeptorkomplex-Isolierung durch die moTAP-Liganden 82
3.2.1 Die maximale Bildung der TNF-R- bzw. CD95-Komplexe erfolgt nach 5-minütiger Stimulation 82
3.2.2 Die moTAP-Technik ermöglicht eine hohe Spezifität bei der Reinigung der TNFR- bzw. CD95-
Komplexe 83
3.3 Bestätigung aller bekannten CD95-DISC-Komponenten durch
massenspektrometrische Analyse 85
3.4 Biochemische Identifizierung von HOIL-1, HOIP und Sharpin als neue Komponenten
des nativenTNF-Rezeptor-Signalkomplex 88
3.4.1 Massenspektrometrische Analyse des moTAP-gereinigten TNF-RSC 88
3.4.2 Stimulationsabhängige Rekrutierung von HOIL-1, HOIP und Sharpin zum TNF-RSC 90
3.5 HOIL-1 unterstützt die TNF-vermittelte Chemokin-Sekretion 91
3.5.1 Inhibition der Expression von HOIL-1, HOIP und Sharpin hat negativen Einfluss auf die TNF-
induzierte IL-8 Sekretion 91
3.5.2 Stabile Inhibition der HOIL-1 Expression hat negativen Einfluss auf die TNF-induzierte Chemokin-
Sekretion 93
3.6 HOIL-1 wird stimulationsabhängig an TNF-Rl rekrutiert und bindet direkt an K63-
Ubiquitin 94
3.6.1 Stimulationsabhängige Rekrutierung von HOIL-1 an TNF-Rl 95
3.6.2 HOIL-1 bindet über seine Ubl-Domäne direkt an K63-Ubiquitin 97
3.6.3 Die Ubl-Domäne ist essentiell für die HOIL-1 vermittelte IL-8-Sekretion 100
3.7 HOIL-1 inhibiert die Aktivierung von NF-kB und vermittelt gleichzeitig die TNF-
induzierte JNK-Aktivierung 102
3.7.1 HOIL-1 inhibiert die TNF-vermittelte Aktivierung von NF-kB 102
3.7.2 HOIL-1 vermittelt die TNF-induzierte JNK-Aktivierung 105
3.8 HOIL-1 vermittelt TNF-induzierte Genexpression 106
3.9 Die Expression von HOIL-1 schützt Tumorzellen vor TNF-induzierter Apoptose . 108
3.9.1 Inhibition der Expression von HOIL-1 sensitiviert Tumorzellen für TNF- induzierten Zelltod 109
3.9.2 HOIL-1-Expression schützt verschiedene Tumorzellen für TNF- induzierten Zelltod 111
3.9.3 Die endogene HOIL-1-Expression schützt vor TNF-induzierter Apoptose 112
IV. Diskussion 114
1. Die Anwendung der moTAP-Technologie zur Untersuchung verschiedener
Rezeptorkomplexe der TNFR-SF 114
2. Identifizierung von HOIL-1 als funktionelle Komponente des nativen TNF-RSC 118
2.1 Biochemischer Mechanismus der Rekrutierung von HOIL-1 an den TNF-Rezeptor Signalkomplex. 120
2.2 Einfluss von HOIL-1 auf JNK-und NF-xB-Signalwege 121
2.3 Expression von HOIL-1 schützt vor TNF-induzierter Apoptose 124
V. Anhang 127
Abkürzungen 127
Literaturverzeichnis 130
Im Verlauf dieser Arbeit hervorgegangene Publikationen 145
Erklärung 146
III |
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