Synthese, Analytik und biologische Testung von tri- und tetrasubstituierten Imidazolen als ATP-kompetitive Hemmstoffe der p38-MAP-Kinase: Optimierung von Wechselwirkungen mit der "Hydrophoben Enzymregion II"
Gespeichert in:
| 1. Verfasser: | |
|---|---|
| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2008
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| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | XVII, 477 S. Ill., graph. Darst. 21 cm |
Internformat
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung:.. 1
1.1 Rheumatoide Arthritis 2
1.1.1 Klinische Manifestationen 2
1.1.2 Prävalenz und Inzidenz 3
1.1.3 (Ätio)pathogenese und Pathophysiologie 3
1.1.3.1 Antigenpräsentation 5
1.1.3.2 Zellmigration, Mesenchymaktivierung und Gelenkzerstörung 5
1.1.3.3 Autoantikörper (Rheumafaktoren) 7
1.1.3.4 Chronifizierung durch Antigenpersistenz bzw. Freisetzung von Neoepitopen 8
1.1.4 Diagnose der RA 9
1.1.5 Krankheitsverlauf und Folgen 10
1.1.6 Das Zytokin-System in der Rheumatoiden Arthritis 10
1.1.6.1 Zytokine 10
1.1.6.2 Die proinflammatorischen Zytokine TNFaund IL-lß 11
1.1.6.3 Das Zytokin-System in anderen Autoimmunerkrankungen 15
1.1.7 Therapie der Rheumatoiden Arthritis 16
1.1.7.1 Anti-Zytokin-Therapie mit Biologika (Biologicals, Biologics) 18
1.2 Therapie von „Signaltransduktions-Krankheiten mit Hilfe von Kinase-Hemmstoffen
25
1.2.1 Signaltransduktion als therapeutische Option 25
1.2.2 Das „Druggable Genom 25
1.2.3 Proteinkinasen als Arzneistoffziele 26
13 Die p38 MAP Kinase 28
1.3.1 Mitogen-aktivierte Protein Kinasen (MAPK) 28
1.3.2 Die Topologie von Protein-Kinasen am Beispiel der p38 MAP Kinase 28
1.3.3 Klassische MAP Kinase Signalkaskade 30
1.4 Aktivierung und Effekte der p38 MAP Kinase 33
1.4.1 Aktivierung vonp38 durch vorgeschaltete Kinasen 33
1.4.2 Inaktivierung der p38 MAP Kinase 35
1.4.3 Substrate der p38-Gruppe 36
1.4.3.1 Protein-Kinase-Substrate vonp38 36
1.4.3.2 Transkriptionsfaktoren, die durchp38 aktiviert werden 37
1.4.3.3 Andere Arten von p38-Substraten 38
1.4.3.4 Biologische Auswirkungen der p38-Aktivierung 38
1.5 Kinase-Inhibition als therapeutisches Konzept der Anti-Cytokin-Thearapie 40
1.5.1 Die Architektur der ATP-Bindungsstelle in Proteinkinasen 40
VIII Inhaltsverzeichnis
1.5.2 Hemmstoffe derp38 MAP-Kinase 45
2 Aufgabenstellung 49
2.1 Überblick 4
2.2 Ausgangspunkt 52
23 Ziele 54
3 Pharmazeutische/Medizinische Chemie. 5 7
3.1 Strategien zur Darstellung von 2-(Aryl)alkylsulfanyl-, 4(5)-Aryl-, 5(4)-Heteroaryl
substituierten Imidazolen 58
3.1.1 Typische Syntheseprozeduren für Ary WyraJinj /iinidazole ohne weitere
Substitution(smöglichkeit) an der Pyridinkomponente 58
3.1.2 Weiterentwickeltes Syntheseverfahren für 4(5)-P)Tidm-*- /imidazolc, das eine zusätzliche
Derivatisienjng an Position 2 der Pyridineinheit zulässt 60
3.2 Synthese der 1-Aryl-, 2-heteroarylierten Ethanone 63
3.2.1 Synthese der l-(4-Fluoiphenyl)-2-(2-Aa/ «CTo-pyridin-4-yl)-ethanone 63
3.2.1.1 Darstellung über nukleophile Addition von Picolyllithium an WEINREB-Amid (WEINREB-
Amid-Verfahren) 63
3.2.1.2 Synthese von 2-Fluor-4-methylpyridin aus 2-Amino-4-methylpyridin 64
3.2.1.3 Darstellung über nukleophile Addition von Picolylnatrium an Alkyl[4~Fluorbenzoat]
(Esterverfahren) 66
3.3 Herstellung der a-Hydroxyiminoketone (Oxime) 69
3.4 Regioselektive Hydrierung der Oxime zu a-Aminoketonen 70
3.5 Darstellung der lmidazol-2-thiocther als Schlüsselintermediate für weitere
Derivatisierungen 73
3.5.1 Kondensation von Aminoketon-Hydrochloriden mit Kaliumthiocyanat 73
3.5.2 Bisherige Erkenntnisse über die S-Alkylierung der 5-(2-Halogenopyridin-4-yl)-imidazol-2-thione
74
3.5.3 Retrosynthetische und synthesestrategische Überlegungen 75
3.5.4 Vereuch zur Darstellung von 2-CWor-4-[4-(4-fluorphenyl)-2-me(A M//ön} /-I//-imidazol-5-yl]-
pyridin (9b) nach Strategie 1 76
3.5.4.1 Direkte Zyklisierung mit S Methylisothiuronium-Sulfat.. 76
3.5.5 Darstellung der (2-//a/ogcno)-4-[4-(4-fluoiphenyl)-2-mcfAy™y y-1//-imi 1azol-5-yl]-pyridine
über Strategie II 80
3.S.S.I Ringschluss mit Methylrhodanid SO
3.6 Variation der zum Pyridin vicinalen Phenylkomponente 85
3.6.1 Synthese von 2-Fluor-4-[2-methyIsulfanyl-4-(i-ff-i/7uorm«/iv;phenyl)-lW-imidazol-5-yl]-pyridin
14 85
3.7 Ersatz des (Halogeno-)Pvri finrings durch einen Chinolinring 88
3.7.1 Synthese von 4-[4-(4-Fluotphenyl 2-methylsulfanyl-lA/-imidazol-5-yl]-chinolin 88
Inhaltsverzeichnis ___ | IX^
3.8 Variation des Substituenten in Position 2 des lmidazol-RJngs 90
3.8.1 Ethyl-und Benzylthiocyansäureester als Zyklisierungsreagenzien 90
3.9 Zusammenfassung der Kapitel 3.2 bis 3.8 (Optimierte Synthese) 93
3.10 Einführung nukleophiler Reste in Position 2 des Pyridin-Rings 96
3.10.1 Versuche zur Aminierung des Chlorpyridin 9b 96
3.10. 1.1 Pd-katalysierte C-N-Bildung im Sinne einer Kreuzkupplungsreaktion 96
3.10.1.2 Erhöhung der Nukleophilie durch Deprotonierung von Aminen 97
3.10.2 2-//a/ogen-Pyridin als Akzeptor für nukleophile Substitutionen 97
3.10.3 Mechanismus der heteroaromatischen nukleophilen Substitutionsreaktion 98
3.10.4 Umsetzung der 2-F/Morpyridin-4-yI-imidazole mit Stickstoffhukleophilen 99
3.10.4.1 Einführung von Arylalkylaminresten am Pyridin von Methylsulfanylimidazolen 99
3.10.4.2 Modellversuch zur Einfiihrung eines benzylischen Amins an die Pyridineinheit von
lmidazol 2-thion 8 102
3.10.4.3 Einfiihrung von Heteroarylalkylaminresten 104
3.10.4.4 Einfuhrung von (Cyclo-)Alkylaminsubstituenten 106
3.10.4.5 Versuche zur Einführung eines a,a~dimethylierten Alkylamins an Fluorpyridin 9b 112
3.10.4.6 Einfiihrung von (Cyclo-)Alkylaminsubstituenten mit zusätzlichen polaren Resten 113
3.10.4.7 Versuch zur Substitution von Fluorpyridin 9a mit 4-Aminophenol 117
3.10.5 Herstellung von primären Aminen als nukleophile Reagenzien für die SNAr 118
3.10.5.2 Erzeugung primärer Amine durch (katalytische) reduktive Aminierung (modifizierte
Leuckart-Wallach-Reaktion) 119
3.10.6 Versuche zur Substitution der 5-(2-Halogenopyridin-4-yl)-imidazole durch Sauerstoffhukleophile
122
3.10.6.1 Erhöhung der Nukleophilie der Alkohole durch Deprotonierung mit NaH 122
3.10.7 Versuche zur Substitution der 5- 2-Halogenopyridin-4-yI)-imidazole durch Schwefelnukleophile
124
3.10.8 Analytik der am Pyridin-C2 substituierten 2,4,5-trisubstituierten Imidazole 126
3.11 Synthesestrategien zur Darstellung 1,2,4,5-tetrasubstituierter Imidazole 128
3.11.1 Darstellung N1-substituierter Imidazol-Abkömmlinge über ein bekanntes regioselektives
Mehrstufen-Verfahren 128
3.11.1.1 Synthese von 5~(2-Aminopyridin-4-yl)-Imidazolen 128
3.11.2 Synthese der unsubstituierten Aminopyridinylimidazole 45a und 45b als wichtige Intermediate
für weitere Derivatisierungen 131
3.11.3 Acylierung der 2-Aminopyndin-4-ytimidazole 134
3.11.4 Versuche zur Zyklisierung des ct-Hydroxyiminoketons 39 zum entsprechenden Imidazol-
Thioether nach Reduktion mit Pd-C/H2 135
3.12 Ersatz des 2-Aminopyridin-4-yl-Systems am tetrasubstituierten Imidazolkörper
durch einen 2~Halogenpyridin-4-yl-Ring 137
3.12.1 Benzytierung bzw. Alkylierung der2-/4minopyridin-4-yl-imidazole 137
3.12.2 Retrosynthetische und synthesestrategische Überlegungen: 2-Aminopyridine vs. 2-
Halogenpyridine 138
x Inhaltsverzeichnis
3.12.3 Direkte Halogenierung von „nackten Pyridin-4-yl-Resten mit Cli, Br2, (F2) in Gegenwart einer
Lewissivrc 14°
3.12.4 Diazotierung der 5- 2-y4mmopyridin-4-yl)-imidazole in 50%iger HBF4-Lösung 140
3.12.5 Synthese des 5-(2-Fluorpyridin-4-yl)-imidazols 49 über das 2-(4-Fluorphenyl)-H2-y7«orpyridin-
4-yl)-ethanon 50 143
3.12.5.1 Herstellung des 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-fluorpyridin-4-yl)-ethanons 50 durch
(De)Diazotierung von l-(2-Aminopyridin-4-yl)-2-(4-fluorphenyl)-elhanon D in HF 144
3.12.5.2 Nitrosierung zum a-Hydroxyiminoketon 51 145
3.12.5.3 Synthese des N-Oxids 52 l4i
3.12.5.4 Herstellung des lmidazol-2-Thions 53 146
3.12.5.5 Alkylierung (Methylierung) am exozyUischen Schwefel 147
3.12.6 Regioselektive Darstellung unterschiedlich substituierter 5- 2-Halogenpyridin-4-yl)-imidazole
ausgehend von l-Aryl-2-(2-halogenpyridin-4-yl)-ethanonen 149
3.12.6.1 Experimente zur Darstellung der S-(2-Halogenoyridin-4-yl)-Imidazol-Derivate über
Alkylierung bzw. Acylierung des Aminoketons 6b 150
3.12.6.2 Synthese von 5-(2-Fluoryridin-4-yl)-lmulazol-Dematen über 2-Brom-2-(2-fluorpyridin-4-
yl)-l-aryl-ethanone 151
3.12.6.3 ElektrophUeSeitenkettenbromierung 152
312.6.4 Synthese der a-Aminoketon-Intermediate 153
3.12.6.5 Zyklisierung der Aminoketon-Hydrochloride mit (substituierten) Rhodaniden 158
3.13 Einführung von (Aryl-)alkyl Substituenten in Position 2 des Pyridin-Rings 163
3.14 Weitere Ansätze zur Darstellung tetrasubstituierter Imidazole 167
3.14.1 Aufbau des vicinalen Diarylsystems über Kreuzkupplungsreaktion an Position C5 des 2-
Thioimidazolkörpers 167
3.14.1.1 Darstellung der a-Aminoketon-lntermediate 168
3.14.1.2 Darstellung der Imidazolthioether 169
3.14.1.3 Einfuhrung eines Bromatoms an Position C5 der 1.2,4-substituierlen Imidazole 172
3.14.1.4 Suzuki-Miyaura-Kreuzhtpplungsreaktion der Imidazolbromide mit verschiedenen
(substituierten) (Hetero)Arylboronsäuren 173
3.15 Zusamenfassung des chemischen Teils 177
4 Diskussion der biologischen Testdaten 181
4.1 Biologische Testmodelle 181
4.1.1 p38ot-ELISA 181
4.1.2 Vollblut-Testmodell zur Bestimmung der Zytokin-Freisetung 184
4.1.3 Untersuchung der Selektivität aufp38a gegen andere Kinasen 187
4.1.4 Untersuchung der Hemmung von CYP 450-lsoenzymen 188
4.1.5 Docking 188
4.1.6 Upinsky.,ruleoffwe 188
4.2 Bindungsmodus von diarylheterozyklischen Hemmstoflmolekülen 190
4.2.1 Referenzverbindung SB203580 190
Inhaltsverzeichnis ^ M.
4.3 Struktur-Wirkungsbeziehungen der JV-un substituierten PyridinyMmidazole 195
4.3.1 (Aryl)Alkylsulfanylimidazole 195
4.3.1.1 Ausgangspunkt 195
4.3.1.2 5-(2-Halogenpyridin-4-yl)imidazole vs. ML337S 197
4.3.2 Einführung von Arylalkylamin-Substituenten am Pyridinring 202
4.3.2.1 Imidazol-Derivate mit 4-Fluorphenylrest 202
4.3.2.2 Imidazol-Derivate mit 3-Trifluormethylphenylrest 210
4.3.3 Einführung von Heteroarylalkylamin-Substituenten am Pyridinring 220
4.3.3.1 Imidazol-Derivate mit 4-Fluorphenylrest 220
4.3.3.2 Imidazol-Derivate mit 3-Trifluormethylphenylrest 224
4.3.4 Einführung von (Cyclo)alkylamin-Substituenten am Pyridinring 226
4.3.4.1 Imidazol-Derivate mit 4-Fluorphenylrest 226
4.3.4.2 Imidazol-Derivate mit 3-Trifluormethylphenylrest 233
4.3.5 Einfuhrung von Alkylamin-Resten mit zusätzlichen polaren Gruppen 237
4.3.5.1 Imidazol Derivate mit 4-Fluorphenylrest 237
4.3.5.2 Imidazol-Derivate mit 3-Trifluormethylphenylrest 242
4.3.6 Einführung von (Hetero)Arylalkyl- und (Cyclo)Alkylalkohol- bzw. -thioalkohol-Substituenten am
Pyridinring 247
4.3.6.1 SAR verschiedener 2-Oxypyridinyl-lmidazole, deren jeweiliger Substituent am Pyridin über
einen Alkylspacer mit dem Heteroatom verknüpft ist 247
4.3.6.2 SAR desp-Tolyloxypyridins 36c 252
4.3.6.3 Biologische Aktivität der Thioxypyridine 257
4.3.7 Selektivität auf p38a gegenüber anderen Kinasen 260
4.3.8 Cytochrom P450-Hemmung 265
4.4 Struktur-Wirkungsbeziehungen der JV-substituierten Pyridinyl-Imidazole 267
4.4.1 Acylierte 2-Aminopyridin-4-ylimidazole 267
4.4.2 Tetrasubstituierte 2-Alkyisulfanyl-Imidazole mit unterschiedlichen Resten am exozyklischen
Schwefel 271
4.4.3 Alkylierte 2-Aminopyridin-4-ylimidazole 274
5 Zusüttttncnfassung .281
5.1 Chemie 281
5.2 Biologische Ergebnisse 284
6 Experimenteller Teil 295
6.1 Materialien, Geräte und Methoden 295
6.2 Allgemeine Syntheseverfahren 302
6.2.1 Methode A 302
6.2.2 Methode B 302
6.2.3 Methode C 303
6.2.4 Methode D 303
6.2.5 Methode E 304
XU Inhaltsverzeichnis
6.2.6 Methode F 304
6.2.7 Methode G 305
6.2.8 Methode H 305
6.2.9 Methode 1 306
6.2.10 Methode J 307
6.2.11 Methode K 307
6.2.12 Methode L 308
6.2.13 Methode M 308
6.2.14 Methode N 309
6.2.15 Methode O 309
63 Synthese der in den Kapiteln 3.2 bis 3.5 referierten Verbindungen 310
6.4 Synthese der in Kapitel 3.6 beschriebenen Verbindungen 323
6.5 Synthese der in Kapitel 3.7 beschriebenen Verbindungen 326
6.6 Synthese der in Kapitel 3.8 beschriebenen Verbindungen 330
6.7 Synthese der in Kapitel 3.10 beschriebenen Verbindungen 336
6.8 Synthese der in Kapitel 3.11 beschriebenen Verbindungen 394
6.9 Synthese der in Kapitel 3.12 beschriebenen Verbindungen 407
6.10 Synthese der in Kapitel 3.13 beschriebenen Verbindungen 426
6.11 Synthese der in Kapitel 3.14 beschriebenen Verbindungen 432
7 Literatur 447
7.1 Zitate 447
* Appendix A: Verzeichnis aller Imidazolverbindungen 469
8.1 Tri - substituierte Imidazole 469
8.1.1 Verschiedene in 1-, 2-und 4-Position substituierte Imidazole 469
8.1.2 Imidazole mit Substituenten in 2-, 4- und 5-Position 470
8.1.2.1 Analoge mit 4-Fluorphenylrest. 470
8.1.2.2 Analoge mit 3-Trifluormethylphenylresl 472
8.2 Tetra - substituierte Imidazole 473
8.2.1 Verschiedene in 1-, 2-, 4- und 5-Position substituierte Imidazole 473
8.2.2 Analoge mit 4-Fluorphenylrest an Position 4 des Imidazolgerüsts 474
8.2.3 Analoge mit 3-Trifluormethylphenylrest an Position 4 des Imidazolgerüsts 475
9 Appendix B: Hochaufgelöste Massen (HRMS) 476
9.1 Ergebnisse der Bestimmung via ESI (pos. Mode) 476
|
| adam_txt |
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung:. 1
1.1 Rheumatoide Arthritis 2
1.1.1 Klinische Manifestationen 2
1.1.2 Prävalenz und Inzidenz 3
1.1.3 (Ätio)pathogenese und Pathophysiologie 3
1.1.3.1 Antigenpräsentation 5
1.1.3.2 Zellmigration, Mesenchymaktivierung und Gelenkzerstörung 5
1.1.3.3 Autoantikörper (Rheumafaktoren) 7
1.1.3.4 Chronifizierung durch Antigenpersistenz bzw. Freisetzung von Neoepitopen 8
1.1.4 Diagnose der RA 9
1.1.5 Krankheitsverlauf und Folgen 10
1.1.6 Das Zytokin-System in der Rheumatoiden Arthritis 10
1.1.6.1 Zytokine 10
1.1.6.2 Die proinflammatorischen Zytokine TNFaund IL-lß 11
1.1.6.3 Das Zytokin-System in anderen Autoimmunerkrankungen 15
1.1.7 Therapie der Rheumatoiden Arthritis 16
1.1.7.1 Anti-Zytokin-Therapie mit Biologika (Biologicals, Biologics) 18
1.2 Therapie von „Signaltransduktions-Krankheiten" mit Hilfe von Kinase-Hemmstoffen
25
1.2.1 Signaltransduktion als therapeutische Option 25
1.2.2 Das „Druggable Genom" 25
1.2.3 Proteinkinasen als Arzneistoffziele 26
13 Die p38 MAP Kinase 28
1.3.1 Mitogen-aktivierte Protein Kinasen (MAPK) 28
1.3.2 Die Topologie von Protein-Kinasen am Beispiel der p38 MAP Kinase 28
1.3.3 Klassische MAP Kinase Signalkaskade 30
1.4 Aktivierung und Effekte der p38 MAP Kinase 33
1.4.1 Aktivierung vonp38 durch vorgeschaltete Kinasen 33
1.4.2 Inaktivierung der p38 MAP Kinase 35
1.4.3 Substrate der p38-Gruppe 36
1.4.3.1 Protein-Kinase-Substrate vonp38 36
1.4.3.2 Transkriptionsfaktoren, die durchp38 aktiviert werden 37
1.4.3.3 Andere Arten von p38-Substraten 38
1.4.3.4 Biologische Auswirkungen der p38-Aktivierung 38
1.5 Kinase-Inhibition als therapeutisches Konzept der Anti-Cytokin-Thearapie 40
1.5.1 Die Architektur der ATP-Bindungsstelle in Proteinkinasen 40
VIII Inhaltsverzeichnis
1.5.2 Hemmstoffe derp38 MAP-Kinase 45
2 Aufgabenstellung 49
2.1 Überblick 4"
2.2 Ausgangspunkt 52
23 Ziele 54
3 Pharmazeutische/Medizinische Chemie. 5 7
3.1 Strategien zur Darstellung von 2-(Aryl)alkylsulfanyl-, 4(5)-Aryl-, 5(4)-Heteroaryl
substituierten Imidazolen 58
3.1.1 Typische Syntheseprozeduren für Ary WyraJinj'/iinidazole ohne weitere
Substitution(smöglichkeit) an der Pyridinkomponente 58
3.1.2 Weiterentwickeltes Syntheseverfahren für 4(5)-P)Tidm-*- /imidazolc, das eine zusätzliche
Derivatisienjng an Position 2 der Pyridineinheit zulässt 60
3.2 Synthese der 1-Aryl-, 2-heteroarylierten Ethanone 63
3.2.1 Synthese der l-(4-Fluoiphenyl)-2-(2-Aa/ «CTo-pyridin-4-yl)-ethanone 63
3.2.1.1 Darstellung über nukleophile Addition von Picolyllithium an WEINREB-Amid (WEINREB-
Amid-Verfahren) 63
3.2.1.2 Synthese von 2-Fluor-4-methylpyridin aus 2-Amino-4-methylpyridin 64
3.2.1.3 Darstellung über nukleophile Addition von Picolylnatrium an Alkyl[4~Fluorbenzoat]
(Esterverfahren) 66
3.3 Herstellung der a-Hydroxyiminoketone (Oxime) 69
3.4 Regioselektive Hydrierung der Oxime zu a-Aminoketonen 70
3.5 Darstellung der lmidazol-2-thiocther als Schlüsselintermediate für weitere
Derivatisierungen 73
3.5.1 Kondensation von Aminoketon-Hydrochloriden mit Kaliumthiocyanat 73
3.5.2 Bisherige Erkenntnisse über die S-Alkylierung der 5-(2-Halogenopyridin-4-yl)-imidazol-2-thione
74
3.5.3 Retrosynthetische und synthesestrategische Überlegungen 75
3.5.4 Vereuch zur Darstellung von 2-CWor-4-[4-(4-fluorphenyl)-2-me(A ' M//ön} /-I//-imidazol-5-yl]-
pyridin (9b) nach Strategie 1 76
3.5.4.1 Direkte Zyklisierung mit S'Methylisothiuronium-Sulfat. 76
3.5.5 Darstellung der (2-//a/ogcno)-4-[4-(4-fluoiphenyl)-2-mcfAy™y'"'y-1//-imi 1azol-5-yl]-pyridine
über Strategie II 80
3.S.S.I Ringschluss mit Methylrhodanid SO
3.6 Variation der zum Pyridin vicinalen Phenylkomponente 85
3.6.1 Synthese von 2-Fluor-4-[2-methyIsulfanyl-4-(i-ff-i/7uorm«/iv;phenyl)-lW-imidazol-5-yl]-pyridin
14 85
3.7 Ersatz des (Halogeno-)Pvri finrings durch einen Chinolinring 88
3.7.1 Synthese von 4-[4-(4-Fluotphenyl 2-methylsulfanyl-lA/-imidazol-5-yl]-chinolin 88
Inhaltsverzeichnis _ | IX^
3.8 Variation des Substituenten in Position 2 des lmidazol-RJngs 90
3.8.1 Ethyl-und Benzylthiocyansäureester als Zyklisierungsreagenzien 90
3.9 Zusammenfassung der Kapitel 3.2 bis 3.8 (Optimierte Synthese) 93
3.10 Einführung nukleophiler Reste in Position 2 des Pyridin-Rings 96
3.10.1 Versuche zur Aminierung des Chlorpyridin 9b 96
3.10. 1.1 Pd-katalysierte C-N-Bildung im Sinne einer Kreuzkupplungsreaktion 96
3.10.1.2 Erhöhung der Nukleophilie durch Deprotonierung von Aminen 97
3.10.2 2-//a/ogen-Pyridin als Akzeptor für nukleophile Substitutionen 97
3.10.3 Mechanismus der heteroaromatischen nukleophilen Substitutionsreaktion 98
3.10.4 Umsetzung der 2-F/Morpyridin-4-yI-imidazole mit Stickstoffhukleophilen 99
3.10.4.1 Einführung von Arylalkylaminresten am Pyridin von Methylsulfanylimidazolen 99
3.10.4.2 Modellversuch zur Einfiihrung eines benzylischen Amins an die Pyridineinheit von
lmidazol'2-thion 8 102
3.10.4.3 Einfiihrung von Heteroarylalkylaminresten 104
3.10.4.4 Einfuhrung von (Cyclo-)Alkylaminsubstituenten 106
3.10.4.5 Versuche zur Einführung eines a,a~dimethylierten Alkylamins an Fluorpyridin 9b 112
3.10.4.6 Einfiihrung von (Cyclo-)Alkylaminsubstituenten mit zusätzlichen polaren Resten 113
3.10.4.7 Versuch zur Substitution von Fluorpyridin 9a mit 4-Aminophenol 117
3.10.5 Herstellung von primären Aminen als nukleophile Reagenzien für die SNAr 118
3.10.5.2 Erzeugung primärer Amine durch (katalytische) reduktive Aminierung (modifizierte
Leuckart-Wallach-Reaktion) 119
3.10.6 Versuche zur Substitution der 5-(2-Halogenopyridin-4-yl)-imidazole durch Sauerstoffhukleophile
122
3.10.6.1 Erhöhung der Nukleophilie der Alkohole durch Deprotonierung mit NaH 122
3.10.7 Versuche zur Substitution der 5- 2-Halogenopyridin-4-yI)-imidazole durch Schwefelnukleophile
124
3.10.8 Analytik der am Pyridin-C2 substituierten 2,4,5-trisubstituierten Imidazole 126
3.11 Synthesestrategien zur Darstellung 1,2,4,5-tetrasubstituierter Imidazole 128
3.11.1 Darstellung N1-substituierter Imidazol-Abkömmlinge über ein bekanntes regioselektives
Mehrstufen-Verfahren 128
3.11.1.1 Synthese von 5~(2-Aminopyridin-4-yl)-Imidazolen 128
3.11.2 Synthese der unsubstituierten Aminopyridinylimidazole 45a und 45b als wichtige Intermediate
für weitere Derivatisierungen 131
3.11.3 Acylierung der 2-Aminopyndin-4-ytimidazole 134
3.11.4 Versuche zur Zyklisierung des ct-Hydroxyiminoketons 39 zum entsprechenden Imidazol-
Thioether nach Reduktion mit Pd-C/H2 135
3.12 Ersatz des 2-Aminopyridin-4-yl-Systems am tetrasubstituierten Imidazolkörper
durch einen 2~Halogenpyridin-4-yl-Ring 137
3.12.1 Benzytierung bzw. Alkylierung der2-/4minopyridin-4-yl-imidazole 137
3.12.2 Retrosynthetische und synthesestrategische Überlegungen: 2-Aminopyridine vs. 2-
Halogenpyridine 138
x Inhaltsverzeichnis
3.12.3 Direkte Halogenierung von „nackten" Pyridin-4-yl-Resten mit Cli, Br2, (F2) in Gegenwart einer
Lewissivrc 14°
3.12.4 Diazotierung der 5- 2-y4mmopyridin-4-yl)-imidazole in 50%iger HBF4-Lösung 140
3.12.5 Synthese des 5-(2-Fluorpyridin-4-yl)-imidazols 49 über das 2-(4-Fluorphenyl)-H2-y7«orpyridin-
4-yl)-ethanon 50 143
3.12.5.1 Herstellung des 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-fluorpyridin-4-yl)-ethanons 50 durch
(De)Diazotierung von l-(2-Aminopyridin-4-yl)-2-(4-fluorphenyl)-elhanon D in HF 144
3.12.5.2 Nitrosierung zum a-Hydroxyiminoketon 51 145
3.12.5.3 Synthese des N-Oxids 52 l4i
3.12.5.4 Herstellung des lmidazol-2-Thions 53 146
3.12.5.5 Alkylierung (Methylierung) am exozyUischen Schwefel 147
3.12.6 Regioselektive Darstellung unterschiedlich substituierter 5- 2-Halogenpyridin-4-yl)-imidazole
ausgehend von l-Aryl-2-(2-halogenpyridin-4-yl)-ethanonen 149
3.12.6.1 Experimente zur Darstellung der S-(2-Halogenoyridin-4-yl)-Imidazol-Derivate über
Alkylierung bzw. Acylierung des Aminoketons 6b 150
3.12.6.2 Synthese von 5-(2-Fluoryridin-4-yl)-lmulazol-Dematen über 2-Brom-2-(2-fluorpyridin-4-
yl)-l-aryl-ethanone 151
3.12.6.3 ElektrophUeSeitenkettenbromierung 152
312.6.4 Synthese der a-Aminoketon-Intermediate 153
3.12.6.5 Zyklisierung der Aminoketon-Hydrochloride mit (substituierten) Rhodaniden 158
3.13 Einführung von (Aryl-)alkyl Substituenten in Position 2 des Pyridin-Rings 163
3.14 Weitere Ansätze zur Darstellung tetrasubstituierter Imidazole 167
3.14.1 Aufbau des vicinalen Diarylsystems über Kreuzkupplungsreaktion an Position C5 des 2-
Thioimidazolkörpers 167
3.14.1.1 Darstellung der a-Aminoketon-lntermediate 168
3.14.1.2 Darstellung der Imidazolthioether 169
3.14.1.3 Einfuhrung eines Bromatoms an Position C5 der 1.2,4-substituierlen Imidazole 172
3.14.1.4 Suzuki-Miyaura-Kreuzhtpplungsreaktion der Imidazolbromide mit verschiedenen
(substituierten) (Hetero)Arylboronsäuren 173
3.15 Zusamenfassung des chemischen Teils 177
4 Diskussion der biologischen Testdaten 181
4.1 Biologische Testmodelle 181
4.1.1 p38ot-ELISA 181
4.1.2 Vollblut-Testmodell zur Bestimmung der Zytokin-Freisetung 184
4.1.3 Untersuchung der Selektivität aufp38a gegen andere Kinasen 187
4.1.4 Untersuchung der Hemmung von CYP 450-lsoenzymen 188
4.1.5 Docking 188
4.1.6 Upinsky.,ruleoffwe" 188
4.2 Bindungsmodus von diarylheterozyklischen Hemmstoflmolekülen 190
4.2.1 Referenzverbindung SB203580 190
Inhaltsverzeichnis ^ M.
4.3 Struktur-Wirkungsbeziehungen der JV-un substituierten PyridinyMmidazole 195
4.3.1 (Aryl)Alkylsulfanylimidazole 195
4.3.1.1 Ausgangspunkt 195
4.3.1.2 5-(2-Halogenpyridin-4-yl)imidazole vs. ML337S 197
4.3.2 Einführung von Arylalkylamin-Substituenten am Pyridinring 202
4.3.2.1 Imidazol-Derivate mit 4-Fluorphenylrest 202
4.3.2.2 Imidazol-Derivate mit 3-Trifluormethylphenylrest 210
4.3.3 Einführung von Heteroarylalkylamin-Substituenten am Pyridinring 220
4.3.3.1 Imidazol-Derivate mit 4-Fluorphenylrest 220
4.3.3.2 Imidazol-Derivate mit 3-Trifluormethylphenylrest 224
4.3.4 Einführung von (Cyclo)alkylamin-Substituenten am Pyridinring 226
4.3.4.1 Imidazol-Derivate mit 4-Fluorphenylrest 226
4.3.4.2 Imidazol-Derivate mit 3-Trifluormethylphenylrest 233
4.3.5 Einfuhrung von Alkylamin-Resten mit zusätzlichen polaren Gruppen 237
4.3.5.1 Imidazol'Derivate mit 4-Fluorphenylrest 237
4.3.5.2 Imidazol-Derivate mit 3-Trifluormethylphenylrest 242
4.3.6 Einführung von (Hetero)Arylalkyl- und (Cyclo)Alkylalkohol- bzw. -thioalkohol-Substituenten am
Pyridinring 247
4.3.6.1 SAR verschiedener 2-Oxypyridinyl-lmidazole, deren jeweiliger Substituent am Pyridin über
einen Alkylspacer mit dem Heteroatom verknüpft ist 247
4.3.6.2 SAR desp-Tolyloxypyridins 36c 252
4.3.6.3 Biologische Aktivität der Thioxypyridine 257
4.3.7 Selektivität auf p38a gegenüber anderen Kinasen 260
4.3.8 Cytochrom P450-Hemmung 265
4.4 Struktur-Wirkungsbeziehungen der JV-substituierten Pyridinyl-Imidazole 267
4.4.1 Acylierte 2-Aminopyridin-4-ylimidazole 267
4.4.2 Tetrasubstituierte 2-Alkyisulfanyl-Imidazole mit unterschiedlichen Resten am exozyklischen
Schwefel 271
4.4.3 Alkylierte 2-Aminopyridin-4-ylimidazole 274
5 Zusüttttncnfassung .281
5.1 Chemie 281
5.2 Biologische Ergebnisse 284
6 Experimenteller Teil 295
6.1 Materialien, Geräte und Methoden 295
6.2 Allgemeine Syntheseverfahren 302
6.2.1 Methode A 302
6.2.2 Methode B 302
6.2.3 Methode C 303
6.2.4 Methode D 303
6.2.5 Methode E 304
XU Inhaltsverzeichnis
6.2.6 Methode F 304
6.2.7 Methode G 305
6.2.8 Methode H 305
6.2.9 Methode 1 306
6.2.10 Methode J 307
6.2.11 Methode K 307
6.2.12 Methode L 308
6.2.13 Methode M 308
6.2.14 Methode N 309
6.2.15 Methode O 309
63 Synthese der in den Kapiteln 3.2 bis 3.5 referierten Verbindungen 310
6.4 Synthese der in Kapitel 3.6 beschriebenen Verbindungen 323
6.5 Synthese der in Kapitel 3.7 beschriebenen Verbindungen 326
6.6 Synthese der in Kapitel 3.8 beschriebenen Verbindungen 330
6.7 Synthese der in Kapitel 3.10 beschriebenen Verbindungen 336
6.8 Synthese der in Kapitel 3.11 beschriebenen Verbindungen 394
6.9 Synthese der in Kapitel 3.12 beschriebenen Verbindungen 407
6.10 Synthese der in Kapitel 3.13 beschriebenen Verbindungen 426
6.11 Synthese der in Kapitel 3.14 beschriebenen Verbindungen 432
7 Literatur 447
7.1 Zitate 447
* Appendix A: Verzeichnis aller Imidazolverbindungen 469
8.1 Tri - substituierte Imidazole 469
8.1.1 Verschiedene in 1-, 2-und 4-Position substituierte Imidazole 469
8.1.2 Imidazole mit Substituenten in 2-, 4- und 5-Position 470
8.1.2.1 Analoge mit 4-Fluorphenylrest. 470
8.1.2.2 Analoge mit 3-Trifluormethylphenylresl 472
8.2 Tetra - substituierte Imidazole 473
8.2.1 Verschiedene in 1-, 2-, 4- und 5-Position substituierte Imidazole 473
8.2.2 Analoge mit 4-Fluorphenylrest an Position 4 des Imidazolgerüsts 474
8.2.3 Analoge mit 3-Trifluormethylphenylrest an Position 4 des Imidazolgerüsts 475
9 Appendix B: Hochaufgelöste Massen (HRMS) 476
9.1 Ergebnisse der Bestimmung via ESI (pos. Mode) 476 |
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| title_full_unstemmed | Synthese, Analytik und biologische Testung von tri- und tetrasubstituierten Imidazolen als ATP-kompetitive Hemmstoffe der p38-MAP-Kinase Optimierung von Wechselwirkungen mit der "Hydrophoben Enzymregion II" von Andy Jürgen Liedtke |
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| title_sort | synthese analytik und biologische testung von tri und tetrasubstituierten imidazolen als atp kompetitive hemmstoffe der p38 map kinase optimierung von wechselwirkungen mit der hydrophoben enzymregion ii |
| title_sub | Optimierung von Wechselwirkungen mit der "Hydrophoben Enzymregion II" |
| topic | Imidazolderivate (DE-588)4161308-9 gnd Inhibitor (DE-588)4027007-5 gnd Synaptophysin (DE-588)4371124-8 gnd MAP-Kinase (DE-588)4576144-9 gnd |
| topic_facet | Imidazolderivate Inhibitor Synaptophysin MAP-Kinase Hochschulschrift |
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