Einfluss der HLA-Kompatibilität auf Überleben und Auftreten einer koronaren Transplantatvaskulopathie im Langzeitverlauf nach Herztransplantation: eine klinische Studie an 237 Patienten nach orthotoper Herztransplantation
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2007
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung S. 4
1.1. Einblick in die Geschichte von Herztransplantation und S. 6
Immungenetik
1.2. Bedeutung der HLA-Antigene für die Transplantationsmedizin S. 10
1.2.1. Die HLA-Antigene: Nomenklatur und Expression S. 10
1.2.2. Die HLA-Antigene als Transplantationsantigene S. 11
1.2.2.1. Funktion der HLA-Antigene S. 12
1.2.2.2. HLA-Typisierung S. 14
1.2.2.3. HLA-Matching S. 15
1.2.3. Abstoßung S. 16
1.2.3.1. Abwehrmechanismen S. 16
1.2.3.2. Die Immunantwort S. 17
1.2.3.3. Akute Abstoliungsreaktionen S. 23
1.2.3.4. Klinik und Diagnostik akuter Abstoßungs- S. 24
prozesse
1.3. Die Chronische Transplantatvaskulopathie S. 25
1.3.1. Ätiologie und Morphologie der Transplantatvaskulopathie S. 25
1.3.2. Pathogenese der Transplantatvaskulopathie S. 26
1.3.3. Risikofaktoren S. 28
1.3.4. Diagnostik S. 29
1.3.4.1. Nicht-invasive Verfahren S. 29
1.3.4.2. Selektive Koronarangiographie S. 30
1.3.4.3. Intravaskulärer Ultraschall (IVUS) S. 31
1.3.5. Therapieoptionen S. 31
1.4. Aktuelle Eurotransplant Allokationsrichtlinien S. 32
1.5. Hypothese S. 33
1.6. Fragestellung S. 33
2. Patienten und Methoden S. 34
2.1. Die Patienten S. 34
2.1.1. Einschlusskriterien S. 34
1
2.1.2. Indikationen S. 34
2.1.3. Postoperatives Follow-Up S. 35
2.2. Untersuchte Parameter S. 35
2.2.1. Immunsuppression: Wirkmechanismen und Schema S. 35
2.2.2. Endomyokardbiopsie S. 38
2.2.3. Koronarangiographie S. 40
2.2.4. Der Cardiac Allograft Vasculopathy (CAV) Score S. 40
2.2.5. HLA-Typisierung und Kompatibilität S. 42
2.3. Auswertung und Statistische Methoden S. 42
3. Ergebnisse S. 43
3.1. Demographische Daten S. 43
3.2. HLA-Kompatibilität im Patientenkollektiv S. 44
3.2.1. Häufigkeitsverteilung der Gesamtmismatches S. 44
3.2.2. Kompatibilität nach HLA-Antigen-Lokus S. 45
3.2.2.1 HLA-Antigenlokus A S. 45
3.2.2.2. HLA-Antigenlokus B S. 46
3.2.2.3. HLA-Antigenlokus DR S. 47
3.3. Überleben nach HTX S. 48
3.3.1. Kumulatives Überleben S. 48
3.3.2. Einfluss der Gesamtmismatchanzahl auf das Überleben S. 51
3.3.3. Überlebensraten ohne 30-Tages-Mortalität S. 52
3.3.4. Überleben nach Risikogruppen S. 54
3.3.5. Einfluss der HLA-Antigen-Loki auf das Überleben S. 56
3.3.5.1. HLA-Antigenlokus A S. 56
3.3.5.2. HLA-Antigenlokus B S. 58
3.3.5.3. HLA-Antigenlokus DR S. 60
3.4. Entstehung einer Transplantatvaskulopathie S. 62
3.4.1. Entstehung einer Transplantatvaskulopathie insgesamt S. 62
3.4.2. Einfluss der Anzahl der Gesamt-Mismatches auf die S. 63
Entstehung einer Transplantatvaskulopathie
3.4.3 Einfluss der HLA-Antigen-Loki auf die Entstehung einer S. 66
Transplantatvaskulopathie
3.4.3.1. Einfluss des HLA-Antigen-Lokus A S. 66
2
3.4.3.2. Einfluss des HLA-Antigen-Lokus B S. 67
3.4.3.3. Einfluss des HLA-Antigen-Lokus DR S. 69
4. Multivariate Analyse möglicher Einflussfaktoren (Cox Regression) S. 71
4.1. Multivariate Auswertung für das Überleben S. 71
4.2. Multivariate Auswertung für die Transplantatvaskulopathie S. 72
5. Diskussion S. 74
5.1. Das Studiendesign S. 74
5.2. Methodenkritik S. 74
5.2.1. Diagnostik-Kriterium Koronarangiographie S. 74
5.2.2. Durch andere Faktoren beeinflusste Unterschiede S. 75
5.2.3. HLA-Typisierung und HLA-Matching S. 75
5.3. Diskussion der Ergebnisse S. 76
5.4. Beschränkungen der Studie S. 78
6.Zusammenfassung und Ausblick S. 80
7.Literaturverzeichnis S. 81
8.Abbildungsverzeichnis S. 89
9.Abkürzungsverzeichnis S. 92
10.Lebenslauf S. 93
11 .Danksagung S. 95
3
8. Abbildungsverzeichnis
Abb.1: Abwehr bei stressbedingten Gewebeschädigungen S.16
(vgl. Quelle 35, Band 1, Kapitel 1.1,S.2)
Abb.2: Aberkennung und Aktivierung. S.18
(vgl. Quelle 35, Band 2, Kap 1.4, S.38)
Abb.3: Angiographische und histopathologische Unterschiede zwischen S.26
Arteriosklerose und TVP
(vgl. Quelle 14,Quelle 97)
Abb. 4: Übersicht über die Wirkmechanismen der Immunsuppressiva S.37
(vgl. Quelle 20,35,67)
Abb.5: Medikamentenspiegelspiegel S.38
(vgl. Quelle 20)
Abb.6: Endomyokardbiopsie S.38
(vgl. Quelle 20,29)
Abb.7: Histologische Klassifikation der zellulären Abstoßung gemäß S.39
der ISHLT 2004
(vgl. Quelle 84)
Abb.8: Cardiac Allograft Vasculopathy Score S.41
(vgl. Quelle 2, 14
Abb.9: Schweregrad der TVP S.41
(Quelle 2, Quelle 14
Abb. 10: Demographische und Klinische Daten des Patientenkollektivs S.43
Abb.11: Häufigkeitsverteilung der HLA-Gesamt-Mismatches S.44
Abb. 12: Mismatch-Häufigkeiten nach HLA-Antigen-Lokus A S.45
Abb. 13: Mismatch-Häufigkeiten nach HLA-Antigen-Lokus B S.46
Abb. 14: Mismatch-Häufigkeiten nach HLA-Antigen-Lokus DR S.47
Abb.15: Kaplan-Meier-Überleben für n = 237 Patienten nach HTX S.48
(Januar 1995 und Mai 2003)
Abb.16: Todesursachen in % für n = 62 Patienten, verstorben im S.49
Beobachtungszeitraum.
Abb.17: Todesursachen in % für n = 24 Patienten, verstorben S.50
im 1. Monat nach HTX.
Abb.18: Kaplan-Meier-Überlebens für n = 237 Patienten nach HTX S.51
(Abhängigkeit von der Anzahl an Gesamt-MM)
89
Abb.19: Log Rank Test S.52
(zum Vergleich des Überlebens zwischen den Gruppen)
Abb.20: Kaplan-Meier-Überleben für n = 213 Patienten nach HTX S.53
in Abhängigkeit von der Anzahl an Gesamt-MM
(ohne 30-Tages-Mortalität)
Abb.21: Log Rank Test S.54
(zum Vergleich des Überlebens zwischen den Gruppen mit 1 bis 6
Antigen-MM) ohne 30 Tagesmortalität.
Abb.22: Kaplan-Meier-Überleben für n = 213 Patienten nach HTX S.55
(Vergleich von Risikogruppe 1 und 2)
Abb.23: Kaplan-Meier-Überleben für n = 213 Patienten nach HTX S.56
(in Abhängigkeit von der Anzahl der MM auf HLA-Lokus A) S.56
Abb.24: Log Rank Test S.57
(Vergleich des Überlebens zwischen Gruppen mit unterschiedlicher
Anzahl an HLA-A-MM)
Abb.25: Kaplan-Meier-Überleben für n = 213 Patienten nach HTX S.58
(in Abhängigkeit von der Anzahl der MM auf HLA-Lokus B)
Abb.26: Log Rank Test S.59
(Vergleich des Überlebens zwischen Gruppen mit unterschiedlicher
Anzahl an HLA-B-MM).
Abb.27: Kaplan-Meier Überleben für n = 213 Patienten nach HTX S.60
(in Abhängigkeit von der Anzahl der MM auf HLA-Lokus DR)
Abb.28: Log Rank Test S.61
(Vergleich des Überlebens zwischen Gruppen mit unterschiedlicher
Anzahl an HLA-DR-MM).
Abb.29: Freiheit von dem Auftreten einer TVP S.62
(Kaplan-Meier-Analyse) für n = 193 Patienten nach HTX
Abb.30: Freiheit von dem Auftreten einer TVP S.63
(Kaplan-Meier-Analyse) für n = 193 Patienten nach HTX
Abb.31: Log Rank Test zum Vergleich der Freiheit von TVP S.64
zwischen Gruppen mit unterschiedlicher Anzahl an Gesamt-MM
Abb.32: Freiheit von dem Auftreten einer TVP S.65
(Kaplan-Meier-Analyse) für n = 193 Patienten nach HTX mit
unterschiedlichen Risikogruppen
90
Abb.33: Freiheit von dem Auftreten einer TVP (Kaplan-Meier-Analyse) S.66
für n = 193 abhängig von der Anzahl der MM auf HLA-Lokus A
Abb.34: Log Rank Test zum Vergleich der Freiheit von TVP S.67
zwischen Gruppen mit unterschiedlicher Anzahl an HLA-A-MM
Abb.35: Freiheit von dem Auftreten einer TVP (Kaplan-Meier-Analyse) S.67
für n = 193 abhängig von der Anzahl der MM auf HLA-Lokus B
Abb.36: Log Rank Test zum Vergleich der Freiheit von TVP S. 68
zwischen Gruppen mit unterschiedlicher Anzahl an HLA-B-MM.
Abb.37: Freiheit von dem Auftreten einer TVP (Kaplan-Meier-Analyse) S.69
für n=193 abhängig von der MM-Anzahl auf HLA-Lokus DR
Abb.38: Log Rank Test zum Vergleich der Freiheit von TVP S.70
zwischen Gruppen mit unterschiedlicher Anzahl an HLA-DR-MM.
Abb.39: Multivariate Cox-Regressions-Analyse für das Überleben S.71
Abb.40: Multivariate Cox-Regressions-Analyse für die TVP S.72
91
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Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung S. 4
1.1. Einblick in die Geschichte von Herztransplantation und S. 6
Immungenetik
1.2. Bedeutung der HLA-Antigene für die Transplantationsmedizin S. 10
1.2.1. Die HLA-Antigene: Nomenklatur und Expression S. 10
1.2.2. Die HLA-Antigene als Transplantationsantigene S. 11
1.2.2.1. Funktion der HLA-Antigene S. 12
1.2.2.2. HLA-Typisierung S. 14
1.2.2.3. HLA-Matching S. 15
1.2.3. Abstoßung S. 16
1.2.3.1. Abwehrmechanismen S. 16
1.2.3.2. Die Immunantwort S. 17
1.2.3.3. Akute Abstoliungsreaktionen S. 23
1.2.3.4. Klinik und Diagnostik akuter Abstoßungs- S. 24
prozesse
1.3. Die Chronische Transplantatvaskulopathie S. 25
1.3.1. Ätiologie und Morphologie der Transplantatvaskulopathie S. 25
1.3.2. Pathogenese der Transplantatvaskulopathie S. 26
1.3.3. Risikofaktoren S. 28
1.3.4. Diagnostik S. 29
1.3.4.1. Nicht-invasive Verfahren S. 29
1.3.4.2. Selektive Koronarangiographie S. 30
1.3.4.3. Intravaskulärer Ultraschall (IVUS) S. 31
1.3.5. Therapieoptionen S. 31
1.4. Aktuelle Eurotransplant Allokationsrichtlinien S. 32
1.5. Hypothese S. 33
1.6. Fragestellung S. 33
2. Patienten und Methoden S. 34
2.1. Die Patienten S. 34
2.1.1. Einschlusskriterien S. 34
1
2.1.2. Indikationen S. 34
2.1.3. Postoperatives Follow-Up S. 35
2.2. Untersuchte Parameter S. 35
2.2.1. Immunsuppression: Wirkmechanismen und Schema S. 35
2.2.2. Endomyokardbiopsie S. 38
2.2.3. Koronarangiographie S. 40
2.2.4. Der Cardiac Allograft Vasculopathy (CAV) Score S. 40
2.2.5. HLA-Typisierung und Kompatibilität S. 42
2.3. Auswertung und Statistische Methoden S. 42
3. Ergebnisse S. 43
3.1. Demographische Daten S. 43
3.2. HLA-Kompatibilität im Patientenkollektiv S. 44
3.2.1. Häufigkeitsverteilung der Gesamtmismatches S. 44
3.2.2. Kompatibilität nach HLA-Antigen-Lokus S. 45
3.2.2.1 HLA-Antigenlokus A S. 45
3.2.2.2. HLA-Antigenlokus B S. 46
3.2.2.3. HLA-Antigenlokus DR S. 47
3.3. Überleben nach HTX S. 48
3.3.1. Kumulatives Überleben S. 48
3.3.2. Einfluss der Gesamtmismatchanzahl auf das Überleben S. 51
3.3.3. Überlebensraten ohne 30-Tages-Mortalität S. 52
3.3.4. Überleben nach Risikogruppen S. 54
3.3.5. Einfluss der HLA-Antigen-Loki auf das Überleben S. 56
3.3.5.1. HLA-Antigenlokus A S. 56
3.3.5.2. HLA-Antigenlokus B S. 58
3.3.5.3. HLA-Antigenlokus DR S. 60
3.4. Entstehung einer Transplantatvaskulopathie S. 62
3.4.1. Entstehung einer Transplantatvaskulopathie insgesamt S. 62
3.4.2. Einfluss der Anzahl der Gesamt-Mismatches auf die S. 63
Entstehung einer Transplantatvaskulopathie
3.4.3 Einfluss der HLA-Antigen-Loki auf die Entstehung einer S. 66
Transplantatvaskulopathie
3.4.3.1. Einfluss des HLA-Antigen-Lokus A S. 66
2
3.4.3.2. Einfluss des HLA-Antigen-Lokus B S. 67
3.4.3.3. Einfluss des HLA-Antigen-Lokus DR S. 69
4. Multivariate Analyse möglicher Einflussfaktoren (Cox Regression) S. 71
4.1. Multivariate Auswertung für das Überleben S. 71
4.2. Multivariate Auswertung für die Transplantatvaskulopathie S. 72
5. Diskussion S. 74
5.1. Das Studiendesign S. 74
5.2. Methodenkritik S. 74
5.2.1. Diagnostik-Kriterium Koronarangiographie S. 74
5.2.2. Durch andere Faktoren beeinflusste Unterschiede S. 75
5.2.3. HLA-Typisierung und HLA-Matching S. 75
5.3. Diskussion der Ergebnisse S. 76
5.4. Beschränkungen der Studie S. 78
6.Zusammenfassung und Ausblick S. 80
7.Literaturverzeichnis S. 81
8.Abbildungsverzeichnis S. 89
9.Abkürzungsverzeichnis S. 92
10.Lebenslauf S. 93
11 .Danksagung S. 95
3
8. Abbildungsverzeichnis
Abb.1: Abwehr bei stressbedingten Gewebeschädigungen S.16
(vgl. Quelle 35, Band 1, Kapitel 1.1,S.2)
Abb.2: Aberkennung und Aktivierung. S.18
(vgl. Quelle 35, Band 2, Kap 1.4, S.38)
Abb.3: Angiographische und histopathologische Unterschiede zwischen S.26
Arteriosklerose und TVP
(vgl. Quelle 14,Quelle 97)
Abb. 4: Übersicht über die Wirkmechanismen der Immunsuppressiva S.37
(vgl. Quelle 20,35,67)
Abb.5: Medikamentenspiegelspiegel S.38
(vgl. Quelle 20)
Abb.6: Endomyokardbiopsie S.38
(vgl. Quelle 20,29)
Abb.7: Histologische Klassifikation der zellulären Abstoßung gemäß S.39
der ISHLT 2004
(vgl. Quelle 84)
Abb.8: Cardiac Allograft Vasculopathy Score S.41
(vgl. Quelle 2, 14
Abb.9: Schweregrad der TVP S.41
(Quelle 2, Quelle 14
Abb. 10: Demographische und Klinische Daten des Patientenkollektivs S.43
Abb.11: Häufigkeitsverteilung der HLA-Gesamt-Mismatches S.44
Abb. 12: Mismatch-Häufigkeiten nach HLA-Antigen-Lokus A S.45
Abb. 13: Mismatch-Häufigkeiten nach HLA-Antigen-Lokus B S.46
Abb. 14: Mismatch-Häufigkeiten nach HLA-Antigen-Lokus DR S.47
Abb.15: Kaplan-Meier-Überleben für n = 237 Patienten nach HTX S.48
(Januar 1995 und Mai 2003)
Abb.16: Todesursachen in % für n = 62 Patienten, verstorben im S.49
Beobachtungszeitraum.
Abb.17: Todesursachen in % für n = 24 Patienten, verstorben S.50
im 1. Monat nach HTX.
Abb.18: Kaplan-Meier-Überlebens für n = 237 Patienten nach HTX S.51
(Abhängigkeit von der Anzahl an Gesamt-MM)
89
Abb.19: Log Rank Test S.52
(zum Vergleich des Überlebens zwischen den Gruppen)
Abb.20: Kaplan-Meier-Überleben für n = 213 Patienten nach HTX S.53
in Abhängigkeit von der Anzahl an Gesamt-MM
(ohne 30-Tages-Mortalität)
Abb.21: Log Rank Test S.54
(zum Vergleich des Überlebens zwischen den Gruppen mit 1 bis 6
Antigen-MM) ohne 30 Tagesmortalität.
Abb.22: Kaplan-Meier-Überleben für n = 213 Patienten nach HTX S.55
(Vergleich von Risikogruppe 1 und 2)
Abb.23: Kaplan-Meier-Überleben für n = 213 Patienten nach HTX S.56
(in Abhängigkeit von der Anzahl der MM auf HLA-Lokus A) S.56
Abb.24: Log Rank Test S.57
(Vergleich des Überlebens zwischen Gruppen mit unterschiedlicher
Anzahl an HLA-A-MM)
Abb.25: Kaplan-Meier-Überleben für n = 213 Patienten nach HTX S.58
(in Abhängigkeit von der Anzahl der MM auf HLA-Lokus B)
Abb.26: Log Rank Test S.59
(Vergleich des Überlebens zwischen Gruppen mit unterschiedlicher
Anzahl an HLA-B-MM).
Abb.27: Kaplan-Meier Überleben für n = 213 Patienten nach HTX S.60
(in Abhängigkeit von der Anzahl der MM auf HLA-Lokus DR)
Abb.28: Log Rank Test S.61
(Vergleich des Überlebens zwischen Gruppen mit unterschiedlicher
Anzahl an HLA-DR-MM).
Abb.29: Freiheit von dem Auftreten einer TVP S.62
(Kaplan-Meier-Analyse) für n = 193 Patienten nach HTX
Abb.30: Freiheit von dem Auftreten einer TVP S.63
(Kaplan-Meier-Analyse) für n = 193 Patienten nach HTX
Abb.31: Log Rank Test zum Vergleich der Freiheit von TVP S.64
zwischen Gruppen mit unterschiedlicher Anzahl an Gesamt-MM
Abb.32: Freiheit von dem Auftreten einer TVP S.65
(Kaplan-Meier-Analyse) für n = 193 Patienten nach HTX mit
unterschiedlichen Risikogruppen
90
Abb.33: Freiheit von dem Auftreten einer TVP (Kaplan-Meier-Analyse) S.66
für n = 193 abhängig von der Anzahl der MM auf HLA-Lokus A
Abb.34: Log Rank Test zum Vergleich der Freiheit von TVP S.67
zwischen Gruppen mit unterschiedlicher Anzahl an HLA-A-MM
Abb.35: Freiheit von dem Auftreten einer TVP (Kaplan-Meier-Analyse) S.67
für n = 193 abhängig von der Anzahl der MM auf HLA-Lokus B
Abb.36: Log Rank Test zum Vergleich der Freiheit von TVP S. 68
zwischen Gruppen mit unterschiedlicher Anzahl an HLA-B-MM.
Abb.37: Freiheit von dem Auftreten einer TVP (Kaplan-Meier-Analyse) S.69
für n=193 abhängig von der MM-Anzahl auf HLA-Lokus DR
Abb.38: Log Rank Test zum Vergleich der Freiheit von TVP S.70
zwischen Gruppen mit unterschiedlicher Anzahl an HLA-DR-MM.
Abb.39: Multivariate Cox-Regressions-Analyse für das Überleben S.71
Abb.40: Multivariate Cox-Regressions-Analyse für die TVP S.72
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