Expressionsmuster von Zellzyklusregulatoren in Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus: Korrelation mit klinisch-pathologischen Parametern
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2008
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 4
1.1 Das Ösophaguskarzinom 5
1.1.1 Inzidenz, Epidemiologie und Ätiologie 5
1.1.1.1 Altersverteilung 5
1.1.1.2 Geschlechtsverteilung 6
1.1.1.3 Geographische Verteilung 7
1.1.1.4 Prädispositionsfaktoren 7
1.1.2 Histomorphologische Einteilung 8
1.1.2.1 Lage und Ausbreitung 8
1.1.2.2 Morphologie 9
1.1.2.3 Maligne Transformation 9
1.1.2.4 Ausbreitung per continuitatem und Metastasierung 11
1.1.3 Prognose 11
1.2 Zellzyklus und Zellzyklusregulatoren 13
1.2.1 Derpl6-Rb-pathway 15
1.2.1.1 Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen 17
1.2.1.1.1 CyclinDl 18
1.2.1.1.2 CDK4 21
1.2.1.2 DerCDK-Inhibitorpl6 21
1.2.1.3 Rb - das Retinoblastom-Protein 23
1.2.1.4 Der Transkriptionsfaktor E2F 26
1.2.1.5 Der pl6-Rb-pathway in Tumoren 27
1.2.2 Das p53-Tumorsuppressorgen 27
1.3. Molekulare Kanzerogenese 31
1.3.1 Genetische Veränderungen 32
1.3.1.1 DNA-Gewinn - Amplifikation - Überexpression 33
1.3.1.1.1 Gen-Amplifikation von CyclinDl 33
1.3.1.2 Genverlust durch verschiedene Mechanismen am Beispiel von pl6 33
1.3.1.2.1 Punktmutation und homozygote Deletionen 34
1.3.1.2.2 LOH-lossofheterozygosity 34
1.3.1.2.3 Methylierung der Promotorregion 34
1.3.1.3 Inaktivierung und Überexpression von p53 35
1.3.1.4 Verlust von Rb 36
1.3.1.5 Störungen des pl6-Rb-pathways 37
1.4 Fragestellung der Arbeit 39
2 Material und Methoden 40
2.1 Patienten und Gewebe 40
2.2 Monoklonale Antikörper und übrige Materialien 40
-l-
2.3 Immunhistochemische Methoden 43
2.3.1 Färbevorgang 43
2.3.2 Immunhistologische Kontrollen 45
2.4 Morphologische Auswertung 45
2.5 Statistik 46
3 Ergebnisse 47
3.1 Beschreibung des Patientenkollektivs 47
3.1.1 Geschlechtsverteilung 47
3.1.2 Altersverteilung 48
3.1.3 Staging nach TNM-KJassifikation und Stadieneinteilung 49
3.2 Expressionsmuster der Tumormarker 51
3.2.1 CyclinDl 51
3.2.2 Das pl6-Tumorsuppressorgen 55
3.2.3 Das Retinoblastom-Protein 59
3.3 Statistische Analysen der immunhistochemischen Reaktivität 63
3.3.1 Beziehung zwischen CyclinD 1 -Expression und den klinisch-patho¬
logischen Variablen 64
3.3.2 Beziehung zwischen pl6-Expression und den klinisch-pathologischen
Variablen 68
3.3.3 Beziehung zwischen Rb-Expression und den klinisch-pathologischen
Variablen 72
3.3.4 Beziehung zwischen p53-Expression und den klinisch-pathologischen
Variablen 75
4 Diskussion 79
4.1 Mögliche Bedeutung der Expression und Rückschlüsse durch Vergleich
mit anderen Tumoren 80
4.1.1 CyclinDl undCDK4 80
4.1.2 Das pl6-Tumorsuppressorgen 80
4.1.3 Das Retinoblastom-Protein 81
4.1.4 Das p53-Tumorsuppressorgen 82
4.1.5 Derpl6-Rb-pathway 82
4.2 Prognostische Bedeutung für Ösophaguskarzinome 84
4.2.1 CyclinDl 84
4.2.2 Dasplö-Tumorsuppressorgen 84
4.2.3 Das Retinoblastom-Protein 85
4.2.4 Das p53-Tumorsuppressorgen 86
4.2.5 Derpl6-Rb-pathway 87
-2-
4.3 Expressionsmuster dieser Studie 88
4.3.1 CyclinDl 88
4.3.2 Das pl6-Tumorsuppressorgen 88
4.3.3 Das Retinoblastom-Protein 89
4.3.4 Das p53-Tumorsuppressorgen 90
4.4 Zellzyklusfaktoren - Bedeutung und Grenzen 90
4.4.1 Vielzahl möglicher Interaktionen 90
4.4.2 Immunhistochemie - eine geeignete Methode? 91
4.4.3 Regionale, histologische und methodische Unterschiede 92
4.4.4 Ausblick 92
5 Zusammenfassung 94
6 Literaturverzeichnis 96
7 Lebenslauf. 119
¦i -3-
|
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Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 4
1.1 Das Ösophaguskarzinom 5
1.1.1 Inzidenz, Epidemiologie und Ätiologie 5
1.1.1.1 Altersverteilung 5
1.1.1.2 Geschlechtsverteilung 6
1.1.1.3 Geographische Verteilung 7
1.1.1.4 Prädispositionsfaktoren 7
1.1.2 Histomorphologische Einteilung 8
1.1.2.1 Lage und Ausbreitung 8
1.1.2.2 Morphologie 9
1.1.2.3 Maligne Transformation 9
1.1.2.4 Ausbreitung per continuitatem und Metastasierung 11
1.1.3 Prognose 11
1.2 Zellzyklus und Zellzyklusregulatoren 13
1.2.1 Derpl6-Rb-pathway 15
1.2.1.1 Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen 17
1.2.1.1.1 CyclinDl 18
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1.2.1.2 DerCDK-Inhibitorpl6 21
1.2.1.3 Rb - das Retinoblastom-Protein 23
1.2.1.4 Der Transkriptionsfaktor E2F 26
1.2.1.5 Der pl6-Rb-pathway in Tumoren 27
1.2.2 Das p53-Tumorsuppressorgen 27
1.3. Molekulare Kanzerogenese 31
1.3.1 Genetische Veränderungen 32
1.3.1.1 DNA-Gewinn - Amplifikation - Überexpression 33
1.3.1.1.1 Gen-Amplifikation von CyclinDl 33
1.3.1.2 Genverlust durch verschiedene Mechanismen am Beispiel von pl6 33
1.3.1.2.1 Punktmutation und homozygote Deletionen 34
1.3.1.2.2 LOH-lossofheterozygosity 34
1.3.1.2.3 Methylierung der Promotorregion 34
1.3.1.3 Inaktivierung und Überexpression von p53 35
1.3.1.4 Verlust von Rb 36
1.3.1.5 Störungen des pl6-Rb-pathways 37
1.4 Fragestellung der Arbeit 39
2 Material und Methoden 40
2.1 Patienten und Gewebe 40
2.2 Monoklonale Antikörper und übrige Materialien 40
-l-
2.3 Immunhistochemische Methoden 43
2.3.1 Färbevorgang 43
2.3.2 Immunhistologische Kontrollen 45
2.4 Morphologische Auswertung 45
2.5 Statistik 46
3 Ergebnisse 47
3.1 Beschreibung des Patientenkollektivs 47
3.1.1 Geschlechtsverteilung 47
3.1.2 Altersverteilung 48
3.1.3 Staging nach TNM-KJassifikation und Stadieneinteilung 49
3.2 Expressionsmuster der Tumormarker 51
3.2.1 CyclinDl 51
3.2.2 Das pl6-Tumorsuppressorgen 55
3.2.3 Das Retinoblastom-Protein 59
3.3 Statistische Analysen der immunhistochemischen Reaktivität 63
3.3.1 Beziehung zwischen CyclinD 1 -Expression und den klinisch-patho¬
logischen Variablen 64
3.3.2 Beziehung zwischen pl6-Expression und den klinisch-pathologischen
Variablen 68
3.3.3 Beziehung zwischen Rb-Expression und den klinisch-pathologischen
Variablen 72
3.3.4 Beziehung zwischen p53-Expression und den klinisch-pathologischen
Variablen 75
4 Diskussion 79
4.1 Mögliche Bedeutung der Expression und Rückschlüsse durch Vergleich
mit anderen Tumoren 80
4.1.1 CyclinDl undCDK4 80
4.1.2 Das pl6-Tumorsuppressorgen 80
4.1.3 Das Retinoblastom-Protein 81
4.1.4 Das p53-Tumorsuppressorgen 82
4.1.5 Derpl6-Rb-pathway 82
4.2 Prognostische Bedeutung für Ösophaguskarzinome 84
4.2.1 CyclinDl 84
4.2.2 Dasplö-Tumorsuppressorgen 84
4.2.3 Das Retinoblastom-Protein 85
4.2.4 Das p53-Tumorsuppressorgen 86
4.2.5 Derpl6-Rb-pathway 87
-2-
4.3 Expressionsmuster dieser Studie 88
4.3.1 CyclinDl 88
4.3.2 Das pl6-Tumorsuppressorgen 88
4.3.3 Das Retinoblastom-Protein 89
4.3.4 Das p53-Tumorsuppressorgen 90
4.4 Zellzyklusfaktoren - Bedeutung und Grenzen 90
4.4.1 Vielzahl möglicher Interaktionen 90
4.4.2 Immunhistochemie - eine geeignete Methode? 91
4.4.3 Regionale, histologische und methodische Unterschiede 92
4.4.4 Ausblick 92
5 Zusammenfassung 94
6 Literaturverzeichnis 96
7 Lebenslauf. 119
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