Neuroprotektive Effekte von Topiramat nach Hypoxie-Ischämie bei neugeborenen Ferkeln:
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|---|---|
| adam_text | I.INHALTSVERZEICHNIS Seite
0. Abkürzungsverzeichnis 3
I.Inhaltsverzeichnis 4
2. Zusammenfassung 7
3. Einleitung 9
3. 1. Hypoxisch-ischämische Hirnschädigungen in der Perinatalperiode 9
3. 2. Die Entwicklung des menschlichen Gehirns 12
3. 3. Pathophysiologie der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie 14
3. 3. 1. Energiestoffwechsel 15
3. 3. 2. Akkumulation zytosolischen Kalziums 16
3. 3. 3. Exzitotoxizität 17
3. 3. 4. Freie Radikale 19
3. 3. 5. Entzündungsreaktion 20
3. 3. 6. Anfälle 20
3. 3. 7. No-reflow-Phänomen 21
3. 3. 8. Verzögerter Neuronenuntergang 21
3. 3. 9. Hypoxieresistenz des unreifen Gehirns 22
3. 3. 10. Selektive Vulnerabilität 23
3. 3.11. Besonderheiten des hypoxisch-ischämischen Schadens beim
unreifen Gehirn - eine Zusammenfassung 24
3. 4. Die Zelltodformen Nekrose und Apoptose 25
3. 4. 1. Apoptose 25
3. 4. 2. Nekrose 26
3. 4. 3. DNA-Fragmentation 26
3. 4. 4. Mechanismen der Apoptose 27
A
Seite
3. 5. Die Neuropathologie der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie 28
3. 5. 1. Altersabhängigkeit der Läsionsformen 28
3. 5. 2. Hirnödem 28
3. 5. 3. Selektive neuronale Nekrose 29
3. 5. 4. Parasagittale zerebrale Schädigung 31
3. 5. 5. Status marmoratus der Basalganglien und des Thalamus 31
3. 5. 6. Fokale und multifokale ischämische Himnekrosen 31
3. 5. 7. Periventrikuläre Leukomalazie 32
3. 6. Therapieansätze der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie 35
3. 7. Topiramat 37
3. 8. Ziele der Arbeit 38
4. Methodik 39
4. 1. Allgemeines 39
4. 2. Herkunft der Tiere und Versuchsgruppen 39
4. 3. Anästhesie und operative Vorbereitungen 41
4. 4. Akute zerebrale Hypoxie-Ischämie 42
4. 5. Nachbeobachtungsphase 42
4. 6. Histopathologische Aufarbeitung 44
4. 6. 1. HE-Färbung 44
4. 6. 2. Immunhistochemische Färbung von MBP 45
4. 6. 3. TUNEL-Methode 47
4. 7. Histopathologische Auswertung 48
4. 7. 1. HE-Auswertung 48
4. 7. 2. Quantifizierung der Immunhistochemie 49
4. 7. 3. Quantifizierung der TUNEL-Färbung 49
4. 8. Statistische Auswertung 50
Seite
5. Ergebnisse 51
5. 1. Pathophysiologische Ergebnisse 51
5. 2. Neuropathologische Ergebnisse 53
5. 2. 1. HE-Färbung 53
5. 2. 2. TUNEL-Färbung 58
5. 2. 3. MBP-Färbung 61
6. Diskussion 63
6. 1. Tiermodell 63
6. 2. Neuroscore 67
6. 3. Neuropathologische Auswirkungen der Hypoxie-Ischämie: Nekrose und
Apoptose 67
6. 4. Auswirkungen der Behandlung mit Topiramat 74
6. 5. Beurteilung der weißen Substanz 77
7. Schlussfolgerungen 80
8. Literatur- und Quellenverzeichnis 82
9. Anhang 108
9. 1. Abbildungsverzeichnis 108
9. 2. Lebenslauf 109
9. 3. Liste der wissenschaftlichen Veröffentlichungen 110
9. 4. Danksagung 110
9. 5. Ehrenwörtliche Erklärung 111
9. ANHANG
9.1. Abbildungsverzeichnis Seite
Abb. 1: Pathophysiologie der hypoxisch-ischämischen Neuronenschädigung 14
Abb. 2: Strukturformel von Topiramat 37
Abb. 3: Nächtliche Anfallsaktivität während der Nachbeobachtungsphase 51
Abb. 4: Neurologisches Outcome während der Nachbeobachtungsphase 52
Abb. 5: Mittlerer Hypoxie-Ischämie-Score der Hirnregionen in der HE-Färbung 53
Abb. 6: Subregionenspezifischer Hypoxie-Ischämie-Score im Hippocampus 56
Abb. 7: HE, Kontrollgruppe, 100 x 57
Abb. 8: HE, Kontrollgruppe, 400 x 57
Abb. 9: HE, mittelgradiger Schaden, 100 x 57
Abb. 10: HE, mittelgradiger Schaden, 400 x 57
Abb. 11: HE, generalisierter Schaden, 100 x 57
Abb. 12: HE, generalisierter Schaden, 400 x 57
Abb. 13: Mittlerer TUNEL-Score der einzelnen Hirnregionen 58
Abb. 14: TUNEL-positive Zellen, 200 x 59
Abb. 15: TUNEL-positive Zellen, 400 x 59
Abb. 16: Ergebnisse der MBP-Färbung 61
Abb. 17: Apoptose-Nekrose-Kontinuum des neuronalen Zelltods 73
Tab. 1: Aufteilung der Tiere auf die Versuchsgruppen 40
Tab. 2: Neuroscore 43
Tab. 3: Anfalls-Score 43
Tab. 4: Hypoxie-Ischämie-Score 48
Tab. 5: TUNEL-Score 50
Tab. 6: Korrelation zwischen Neuroscore und HE-Grading 60
|
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I.INHALTSVERZEICHNIS Seite
0. Abkürzungsverzeichnis 3
I.Inhaltsverzeichnis 4
2. Zusammenfassung 7
3. Einleitung 9
3. 1. Hypoxisch-ischämische Hirnschädigungen in der Perinatalperiode 9
3. 2. Die Entwicklung des menschlichen Gehirns 12
3. 3. Pathophysiologie der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie 14
3. 3. 1. Energiestoffwechsel 15
3. 3. 2. Akkumulation zytosolischen Kalziums 16
3. 3. 3. Exzitotoxizität 17
3. 3. 4. Freie Radikale 19
3. 3. 5. Entzündungsreaktion 20
3. 3. 6. Anfälle 20
3. 3. 7. No-reflow-Phänomen 21
3. 3. 8. Verzögerter Neuronenuntergang 21
3. 3. 9. Hypoxieresistenz des unreifen Gehirns 22
3. 3. 10. Selektive Vulnerabilität 23
3. 3.11. Besonderheiten des hypoxisch-ischämischen Schadens beim
unreifen Gehirn - eine Zusammenfassung 24
3. 4. Die Zelltodformen Nekrose und Apoptose 25
3. 4. 1. Apoptose 25
3. 4. 2. Nekrose 26
3. 4. 3. DNA-Fragmentation 26
3. 4. 4. Mechanismen der Apoptose 27
A
Seite
3. 5. Die Neuropathologie der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie 28
3. 5. 1. Altersabhängigkeit der Läsionsformen 28
3. 5. 2. Hirnödem 28
3. 5. 3. Selektive neuronale Nekrose 29
3. 5. 4. Parasagittale zerebrale Schädigung 31
3. 5. 5. Status marmoratus der Basalganglien und des Thalamus 31
3. 5. 6. Fokale und multifokale ischämische Himnekrosen 31
3. 5. 7. Periventrikuläre Leukomalazie 32
3. 6. Therapieansätze der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie 35
3. 7. Topiramat 37
3. 8. Ziele der Arbeit 38
4. Methodik 39
4. 1. Allgemeines 39
4. 2. Herkunft der Tiere und Versuchsgruppen 39
4. 3. Anästhesie und operative Vorbereitungen 41
4. 4. Akute zerebrale Hypoxie-Ischämie 42
4. 5. Nachbeobachtungsphase 42
4. 6. Histopathologische Aufarbeitung 44
4. 6. 1. HE-Färbung 44
4. 6. 2. Immunhistochemische Färbung von MBP 45
4. 6. 3. TUNEL-Methode 47
4. 7. Histopathologische Auswertung 48
4. 7. 1. HE-Auswertung 48
4. 7. 2. Quantifizierung der Immunhistochemie 49
4. 7. 3. Quantifizierung der TUNEL-Färbung 49
4. 8. Statistische Auswertung 50
Seite
5. Ergebnisse 51
5. 1. Pathophysiologische Ergebnisse 51
5. 2. Neuropathologische Ergebnisse 53
5. 2. 1. HE-Färbung 53
5. 2. 2. TUNEL-Färbung 58
5. 2. 3. MBP-Färbung 61
6. Diskussion 63
6. 1. Tiermodell 63
6. 2. Neuroscore 67
6. 3. Neuropathologische Auswirkungen der Hypoxie-Ischämie: Nekrose und
Apoptose 67
6. 4. Auswirkungen der Behandlung mit Topiramat 74
6. 5. Beurteilung der weißen Substanz 77
7. Schlussfolgerungen 80
8. Literatur- und Quellenverzeichnis 82
9. Anhang 108
9. 1. Abbildungsverzeichnis 108
9. 2. Lebenslauf 109
9. 3. Liste der wissenschaftlichen Veröffentlichungen 110
9. 4. Danksagung 110
9. 5. Ehrenwörtliche Erklärung 111
9. ANHANG
9.1. Abbildungsverzeichnis Seite
Abb. 1: Pathophysiologie der hypoxisch-ischämischen Neuronenschädigung 14
Abb. 2: Strukturformel von Topiramat 37
Abb. 3: Nächtliche Anfallsaktivität während der Nachbeobachtungsphase 51
Abb. 4: Neurologisches Outcome während der Nachbeobachtungsphase 52
Abb. 5: Mittlerer Hypoxie-Ischämie-Score der Hirnregionen in der HE-Färbung 53
Abb. 6: Subregionenspezifischer Hypoxie-Ischämie-Score im Hippocampus 56
Abb. 7: HE, Kontrollgruppe, 100 x 57
Abb. 8: HE, Kontrollgruppe, 400 x 57
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Abb. 14: TUNEL-positive Zellen, 200 x 59
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Abb. 16: Ergebnisse der MBP-Färbung 61
Abb. 17: Apoptose-Nekrose-Kontinuum des neuronalen Zelltods 73
Tab. 1: Aufteilung der Tiere auf die Versuchsgruppen 40
Tab. 2: Neuroscore 43
Tab. 3: Anfalls-Score 43
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