Polymorphismen im Interleukin (IL)-18-Gen bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen:
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Seite
0 Inhaltsverzeichnis. 05
1 Einleitung. 08
1.1 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CEDJ - Allgemeines und
Epidemiologie 08
1.1.1 Epidemiologie 08
1.1.2 Morbus Crohn - Krankheitsbild und Therapie 09
1.1.3 Colitis ulcerosa - Krankheitsbild und Therapie 11
1.2 Ätiologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. 13
1.2.1 Der Einfluss genetischer Faktoren 13
1.2.2 Zur Bedeutung von Umweltfaktoren 15
1.2.3 Die Rolle des mukosalen Immunsystems. 17
1.3 Ansätze zur Identifizierung krankheitsrelevanter Gene 18
1.3.1 Kopplungsregionen und Kandidatengene 19
1.3.2 Bedeutung des NOD2/CARD15-Gens beim MÖrbüs c7öhnZZ!ZZZ ! 22
1.4. Das angeborene Immunsystem 24
1.4.1 Überblick ZZZZZZ!!ZZZ!ZZ™ZZZZZ!ü 24
1.4.2 Zytokine 24
1.4.3 lnterieukirh18 (iM8^Z!Z I Z ZZZZIZZZZZ!Z Z . Z Z! 25
1.4.3.1 Genstruktur, Expression, Wirkungsweise, Funktionen 25
1.4.3.2 Genetische Polymorphismen 28
1.4.3.3 Bedeutung in der Pathogenese diverser Krankheitsbiider 29
1.4.3.4 Bisherige Daten über die Rolle bei chronisch-entzündlichen
Darmerkrankungen 30
1.5 Zielsetzung der Arbeit 32
2 Material 33
2.1 Studienpopulation 33
2.1.1 Patientenkollektiv 33
2.1.2 Kontrollkollektiv . 33
2.2 PCR-Primer 34
2.3 Kits und Chemikalien 34
2.3.1 Materialien für die DNÄ-isolierung 34
2.3.2 Materialien für die Polymerasekettenreaktion (PCR) und für die
Reinigung der PCR-Produkte 35
2.3.3 Materialien für den Restriktionsverdau 35
2.3.4 Materialien für die Agarosegelelektrophorese 35
2.4 Geräte 36
3 Methoden 37
3.1 Allgemeine moiekularbiologische Methoden 37
3.1.1 DNA-Isolierung 37
3.1.1.1 DNA-Isolation mitteis ÖTÄamp® DNA Blood Mini Kit 37
3.1.1.2 Vorgehen nach der Aussalzmethode von Miller (Miller 1988) 37
5
3.1.2 Bestimmung der Konzentration von Nukleinsäuren 38
3.1.3 Polymerasekettenreaktion (PCR) ZZZÜÜÜZZZZZ 39
3.1.4 Restriktions-Fragment-Längen-Poiymorphismus (RFLPJ-Änalyse 41
3.1.5 Agarosegelelektrophorese ZZ.Z 42
3.1.6 Reinigung der PCR-Produkte ZZZZ! Z! ZZ 42
3.2 Typisierung der Polymorphismen im JL-i Gen 43
3.2.1 Nachweis der Polymorphismen -C607A und -G137C im Promotor i
des IL-18-Gens 43
3.2.1.1 Genotypisierung des Polymorphismus ^C6Ö7Ä 44
3.2.1.2 Genotypisierung des Polymorphismus-G137C 44
3.2.2 Nachweis des Polymorphismus c35/3 A/C im Exon 4 des lL-1 Gens 44
3.2.3 Sequenzanalyse der Regionen Promotor 1 und Exon 4 des
/L-78-Gens 45
3.3 Nachweis der Mutationen im /VÖQ2/C^RDVi^ Gen.ZZ!ZZI ZZ 45
3.4 Statistische Auswertung 46
3.4.1 Voraussetzungen 46
3.4.2 chi-Quadrat(x^-fest ~..!Z!Z™!!Z!!!!!!Z!!! ZZ !Z!~!!!Z™!!! !!!!Z~! 46
3.4.3 Allelfrequenzen 47
3.4.4 Das Hardy-Weinberg-Gieichgewicht 47
3.4.5 Haplotypfrequenzen und Kopplungsungleichgewichte 48
3.4.5.1 Berechnung der Zwei-Punkt-Haplotypfrequenz und Kopplungs¬
ungleichgewichte 48
3.4.5.2 Berechnung der Drei-Punkt-Haplotypfrequenz und Koppiungs-
ungleichgewichte 49
4 Ergebnisse. 50
4.1 Allgemeine Vorbemerkungen 50
4.2 Polymorphismen im Promotor i des TL-iä-Gens .... 51
4.2.1 Der Polymorphismus IL-18 -C607A 51
4.2.2 Der Polymorphismus IL-18 -G137C 53
4.3 Der Polymorphismus c35/3 A/C im Exon 4 des Ti- iä-Gens 55
4.4 Haplotypfrequenzen für die Polymorphismen des IL-18-Gens, 57
4.5 Diplotypfrequenzen der IL-18-Polymorphismen 59
4.6 Interaktionen zwischen den untersuchten Polymorphismen im IL-18-
Gen und Mutationen im NOD2/CARD15-Gen bei Patienten mit Morbus
Crohn 62
4.7 Stratifizierung der Patienten mit Morbus Crohn anhand ihres klinischen
Phänotyps 66
5 Diskussion 67
5.1 Studiendesign und Methoden 67
5.1.1 Studiendesign bei genetischen Ässoziationsstudien 67
5.1.2 Validität der verwendeten Genotypisierungsmethoden 69
5.2 Bewertung der Ergebnisse aus genetischer Sicht 70
5.2.1 Vergleich der Frequenzen der untersuchten IL-18-Polymorphismen
in der Kontrollpopulation mit Daten aus der Literatur 70
5.2.2 Frequenzen der untersuchten Polymorphismen bei chronisch-entzünd¬
lichen Darmerkrankungen und Bewertung im Vergleich zu Vorbefunden
aus der Literatur 72
6
5.2.2.1 Der Polymorphismus -C607A 72
5.2.2.2 Der Polymorphismus -G137cZZZZZ! ZZZZZZZ.. ZZZZZ 73
5.2.2.3 Der Polymorphismus c35/3 A/C. _ 74
5.2.2.4 Bewertung der Haplotyp- und Dipiotypfrequenzen 74
5.2.3 Interaktionen zwischen den Polymorphismen im IL-i Gen und
Mutationen im NOD2/CARD15-Gen sowie klinischen Phänotypen beim
Morbus Crohn 76
5.3 Bewertung der Ergebnisse aus funktioneller Sicht und Darlegung einer
möglichen Beeinflussung der IL-18-Konzentration durch Polymorphis¬
men in anderen Genen 77
5.4 Schlussfolgerung: Mögliche Bedeutung des JL-18-Gens in der
Pathogenese des Morbus Crohn in Abhängigkeit vom NOD2/CARD15-
Status 80
6 Zusammenfassung 82
7 Literatur 84
8 Anhang 113
8.1 Stätfstische7vei£ieic^ dem NÖD2/CARD15-
Status beim Morbus Crohn 113
8.2 Berechnungen zur Phänotypenstratifizierung beim Morbus Crohn 115
8.3 Danksagung 119
8.4 Lebenslauf. ZZZZZZZÜÜZ! Z 120
7
|
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0 Inhaltsverzeichnis
Seite
0 Inhaltsverzeichnis. 05
1 Einleitung. 08
1.1 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CEDJ - Allgemeines und
Epidemiologie 08
1.1.1 Epidemiologie 08
1.1.2 Morbus Crohn - Krankheitsbild und Therapie 09
1.1.3 Colitis ulcerosa - Krankheitsbild und Therapie 11
1.2 Ätiologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. 13
1.2.1 Der Einfluss genetischer Faktoren 13
1.2.2 Zur Bedeutung von Umweltfaktoren 15
1.2.3 Die Rolle des mukosalen Immunsystems. 17
1.3 Ansätze zur Identifizierung krankheitsrelevanter Gene 18
1.3.1 Kopplungsregionen und Kandidatengene 19
1.3.2 Bedeutung des NOD2/CARD15-Gens beim MÖrbüs"c7öhnZZ!ZZZ"! 22
1.4. Das angeborene Immunsystem 24
1.4.1 Überblick ZZZZZZ!!ZZZ!ZZ™ZZZZZ!ü 24
1.4.2 Zytokine 24
1.4.3 lnterieukirh18'(iM8^Z!Z"I""Z"ZZZZIZZZZZ!Z"Z""".'Z"Z! 25
1.4.3.1 Genstruktur, Expression, Wirkungsweise, Funktionen 25
1.4.3.2 Genetische Polymorphismen 28
1.4.3.3 Bedeutung in der Pathogenese diverser Krankheitsbiider 29
1.4.3.4 Bisherige Daten über die Rolle bei chronisch-entzündlichen
Darmerkrankungen 30
1.5 Zielsetzung der Arbeit 32
2 Material 33
2.1 Studienpopulation 33
2.1.1 Patientenkollektiv 33
2.1.2 Kontrollkollektiv . 33
2.2 PCR-Primer 34
2.3 Kits und Chemikalien 34
2.3.1 Materialien für die DNÄ-isolierung 34
2.3.2 Materialien für die Polymerasekettenreaktion (PCR) und für die
Reinigung der PCR-Produkte 35
2.3.3 Materialien für den Restriktionsverdau 35
2.3.4 Materialien für die Agarosegelelektrophorese 35
2.4 Geräte 36
3 Methoden 37
3.1 Allgemeine moiekularbiologische Methoden 37
3.1.1 DNA-Isolierung 37
3.1.1.1 DNA-Isolation mitteis "ÖTÄamp® DNA" Blood Mini Kit 37
3.1.1.2 Vorgehen nach der Aussalzmethode von Miller (Miller 1988) 37
5
3.1.2 Bestimmung der Konzentration von Nukleinsäuren 38
3.1.3 Polymerasekettenreaktion (PCR) ZZZÜÜÜZZZZZ 39
3.1.4 Restriktions-Fragment-Längen-Poiymorphismus (RFLPJ-Änalyse " 41
3.1.5 Agarosegelelektrophorese ZZ.Z" 42
3.1.6 Reinigung der PCR-Produkte ZZZZ!""Z!"ZZ" 42
3.2 Typisierung der Polymorphismen im JL-i Gen " 43
3.2.1 Nachweis der Polymorphismen -C607A und -G137C im Promotor i
des IL-18-Gens 43
3.2.1.1 Genotypisierung des Polymorphismus ^C6Ö7Ä 44
3.2.1.2 Genotypisierung des Polymorphismus-G137C 44
3.2.2 Nachweis des Polymorphismus c35/3 A/C im Exon 4 des 'lL-1 Gens 44
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/L-78-Gens 45
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3.4.3 Allelfrequenzen 47
3.4.4 Das Hardy-Weinberg-Gieichgewicht 47
3.4.5 Haplotypfrequenzen und Kopplungsungleichgewichte 48
3.4.5.1 Berechnung der Zwei-Punkt-Haplotypfrequenz und Kopplungs¬
ungleichgewichte 48
3.4.5.2 Berechnung der Drei-Punkt-Haplotypfrequenz und Koppiungs-
ungleichgewichte 49
4 Ergebnisse. 50
4.1 Allgemeine Vorbemerkungen 50
4.2 Polymorphismen im Promotor i des TL-iä-Gens . 51
4.2.1 Der Polymorphismus IL-18 -C607A 51
4.2.2 Der Polymorphismus IL-18 -G137C 53
4.3 Der Polymorphismus c35/3 A/C im Exon 4 des Ti- iä-Gens 55
4.4 Haplotypfrequenzen für die Polymorphismen des IL-18-Gens, 57
4.5 Diplotypfrequenzen der IL-18-Polymorphismen 59
4.6 Interaktionen zwischen den untersuchten Polymorphismen im IL-18-
Gen und Mutationen im NOD2/CARD15-Gen bei Patienten mit Morbus
Crohn 62
4.7 Stratifizierung der Patienten mit Morbus Crohn anhand ihres klinischen
Phänotyps 66
5 Diskussion 67
5.1 Studiendesign und Methoden 67
5.1.1 Studiendesign bei genetischen Ässoziationsstudien 67
5.1.2 Validität der verwendeten Genotypisierungsmethoden 69
5.2 Bewertung der Ergebnisse aus genetischer Sicht 70
5.2.1 Vergleich der Frequenzen der untersuchten IL-18-Polymorphismen
in der Kontrollpopulation mit Daten aus der Literatur 70
5.2.2 Frequenzen der untersuchten Polymorphismen bei chronisch-entzünd¬
lichen Darmerkrankungen und Bewertung im Vergleich zu Vorbefunden
aus der Literatur 72
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5.2.2.1 Der Polymorphismus -C607A 72
5.2.2.2 Der Polymorphismus -G137cZZZZZ!""ZZZZZZZ."ZZZZZ 73
5.2.2.3 Der Polymorphismus c35/3 A/C. "" "" "_ 74
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5.2.3 Interaktionen zwischen den Polymorphismen im IL-i Gen und
Mutationen im NOD2/CARD15-Gen sowie klinischen Phänotypen beim
Morbus Crohn 76
5.3 Bewertung der Ergebnisse aus funktioneller Sicht und Darlegung einer
möglichen Beeinflussung der IL-18-Konzentration durch Polymorphis¬
men in anderen Genen 77
5.4 Schlussfolgerung: Mögliche Bedeutung des JL-18-Gens in der
Pathogenese des Morbus Crohn in Abhängigkeit vom NOD2/CARD15-
Status 80
6 Zusammenfassung 82
7 Literatur 84
8 Anhang 113
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