Positive Regulation der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1-Genexpression durch Insulin und Glucagon in primären Rattenhepatozyten:
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| Main Author: | |
|---|---|
| Format: | Microfilm Book |
| Language: | German |
| Published: |
Göttingen
Cuvillier
2004
|
| Edition: | 1. Aufl. |
| Subjects: | |
| Online Access: | Inhaltsverzeichnis |
| Item Description: | Zugl.: Göttingen, Univ., Diss., 2004 |
| Physical Description: | XIV, 135 S. Ill., graph. Darst. 21 cm |
| ISBN: | 3865372600 |
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis I
INHALTSVERZEICHNIS
ABBILDUNGSVERZEICHNIS VI
TABELLENVERZEICHNIS VIII
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS IX
1. EINLEITUNG 1
1.1 Plasminogen Aktivator Inhibitor 1 als Regulator der Fibrinolyse 1
1.2 Modulation der PAI 1 Genexpression 2
1.2.1 Die 5 regulatorische Region des PAI 1 Gens 3
1.3 Kontrolle der Genexpression durch Insulin und Glucagon 5
1.3.1 Kontrolle der Genexpression durch Insulin über Phosphatidylinositol 3
Kinase und Proteinkinase B 5
1.3.2 Kontrolle der Genexpression durch Insulin über die MAP Kinase Kaskade 7
1.3.3 Kontrolle der Genexpression durch Glucagon über die Aktivierung der
Adenylatzyklase und der Phospholipase C 10
1.4 Aufgabenstellung 13
2. MATERIAL 14
2.1 Tiere und Tierhaltung 14
2.2 Bakterien, Vektoren und Plasmidkonstrukte 14
2.2.1 Bakterien 14
2.2.2 Vektoren 14
2.2.3 Plasmidkonstrukte 16
2.3 Digoxigenin markierte RNA Sonden 17
2.4 Antikörper 18
2.5 Enzyme 18
2.6 Hemmstoffe 20
2.7 Nachweis , Reinigungs und Synthesesysteme ( Kits ) 21
2.8 Stammlösungen 21
2.9 Chemikalien 23
|| Inhaltsverzeichnis
2.10 Sonstige Materialien 24
2.11 Geräte 25
3. METHODEN 28
3.1 Zellbiologische Methoden 28
3.1.1 Isolierung der Rattenhepatozyten 28
Perfusion der Leber 28
Herstellung der Hepatozytensuspension 28
3.1.2 Primärkultur von Rattenhepatozyten 31
3.1.3 Ernte, Proteingewinnung und Zellaufschluss von primär kultivierten
Hepatozyten 32
3.2 Molekularbiologische Methoden 32
3.2.1 Herstellung kompetenter Zellen für die Elektro Transformation 32
3.2.2 Elektro Transformation 33
3.2.3 Isolierung und Analyse von Plasmid DNA (Maxipräparation) 34
Maxipräparation 35
Restriktionsanalyse der Plasmid DNA 36
3.2.4 Transfektion von Hepatozyten mit der Calcium Phospat Technik 38
3.2.5 Herstellung der Digoxigenin markierten RNA Sonden 39
3.2.6 RNA Isolierung aus primär kultivierten Rattenhepatozyten 39
3.2.7 Quantifizierung von mRNA durch Northem Blot Analyse 41
Denaturierung der RNA 42
Elektrophoresebedingungen 42
Visualisierung der RNA mit Ethidiumbromid 43
Transfer der RNA auf Nylonmembran 43
Hybridisierung der RNA mit Digoxigenin markierten RNA Sonden 44
Detektion und Quantifizierung 45
3.3 Biochemische Methoden 46
3.3.1 Proteinbestimmung 46
3.3.2 Western Blot Analyse 47
Inhaltsverzeichnis III
Vorbereitung der Proteine für die SDS Polyacrylamidgelelektrophorese 47
Auftrennung von Proteinen auf SDS Polyacrylamidgelen 47
Blotten der Proteine auf Nitrocellulose (NC) 49
Inkubation des Blots mit Antikörpern 51
Nachweis der gebundenen Antikörper durch die Peroxidase Reaktion 52
3.3.3 Luciferase Nachweis 52
3.4 Sicherheitsmaßnahmen 53
4. ERGEBNISSE 54
4.1 Modulation der PAI 1 Genexpression durch Insulin und pO2 in primären
Rattenhepatozyten 54
4.1.1 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Insulin unter arteriellem pO2
(16% O2) in primären Rattenhepatozyten 54
4.1.2 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Insulin unter venösem pO2 (8%
O2) in primären Rattenhepatozyten 54
4.1.3 Induktion des PAI 1 Proteins durch Insulin in primären Rattenhepatozyten
unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 55
4.2 Modulation der PAI 1 Genexpression durch Glucagon und pO2 in
primären Rattenhepatozyten 56
4.2.1 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Glucagon unter arteriellem pO2
(16% O2) in primären Rattenhepatozyten 56
4.2.2 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Glucagon unter venösem pO2
(8% O2) in primären Rattenhepatozyten 57
4.2.3 Induktion des PAI 1 Proteins durch Glucagon in primären Rattenhepatozyten
unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 58
4.3 Modulation der PAI 1 Genexpression durch Insulin und Glucagon in
Abhängigkeit von der Hormonkonzentration unter arteriellem pO2 (16%
O2) in primären Rattenhepatozyten 59
4.3.1 Modulation der PAI 1 mRNA Expression durch Insulin und Glucagon in
Abhängigkeit von der Hormonkonzentration unter arteriellem pO2 (16% O2) in
primären Rattenhepatozyten 59
4.3.2 Modulation der PAI 1 Proteinexpression durch Insulin und Glucagon in
Abhängigkeit von der Hormonkonzentration unter arteriellem pO2 (16% O2) in
primären Rattenhepatozyten 60
4.4 Modulation der PAI 1 Genexpression durch cAMP und pO2 in primären
Rattenhepatozyten 62
IV Inhaltsverzeichnis
4.4.1 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch cAMP unter arteriellem pC 2
(16% O2) in primären Rattenhepatozyten 62
4.4.2 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch cAMP unter venösem pO2 (8%
O2) in primären Rattenhepatozyten 62
4.4.3 Modulation der PAI 1 Proteinexpression durch cAMP unter arteriellem (16%
O2) und venösem (8% O2) pO2 in primären Rattenhepatozyten 63
4.5 Modulation der Insulin , Glucagon und cAMP induzierten PAI 1
Genexpression durch Wortmannin, H7 und Rp cAMPS in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 64
4.5.1 Modulation der Insulin induzierten PAI 1 Genexpression durch Wortmannin
in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8%
O2) pO2 64
4.5.2 Modulation der Glucagon abhängigen PAI 1 mRNA Expression durch H7
und Rp cAMPS in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2)
und venösem (8% O2) pO2 67
4.5.3 Modulation der durch cAMP induzierten PAI 1 mRNA Expression durch Rp
cAMPS in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und
venösem (8% O2) pO2 69
4.6 Modulation der Luciferase Aktivität durch Insulin und Glucagon in mit
PAI 1 Promotor Genkonstrukten transfizierten primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 71
4.6.1 Modulation der Luciferase Aktivität durch Insulin in mit PAI 1 Promotor
Genkonstrukten transfizierten primären Rattenhepatozyten unter arteriellem
(16% O2) und venösem (8% O2) pO2 71
4.6.2 Modulation der Luciferase Aktivität durch Glucagon in mit PAI 1 Promotor
Genkonstrukten transfizierten primären Rattenhepatozyten unter arteriellem
(16% O2) und venösem (8% O2) pO2 73
5. DISKUSSION 75
5.1 Die Insulin abhängige Induktion der Ratten PAI 1 Genexpression wird
über den Phosphatidylinositol 3 Kinase und Proteinkinase B
Signalweg vermittelt 75
5.1.1 Der Hypoxie induzierbare Faktor 1 75
5.1.2 Induktionswege des Hypoxie induzierbaren Transkriptionsfaktors 1 77
5.1.3 Die Rolle des PI3K/PKB Signalwegs in der Aktivierung der Plasminogen
Aktivator lnhibitor 1 Genexpression 81
5.1.4 Insulin und HIF abhängige PAI 1 Genexpression unter physiologischen und
pathophysiologischen Gesichtspunkten 82
5.2 Die Glucagon abhängige Induktion der Ratten PAI 1 Genexpression
wird über den zweiten Boten zyklisches Adenosin 3 ,5 monophosphat
(cAMP) vermittelt 83
Inhaltsverzeichnis V
5.2.1 Zellspezifische Regulation der PAI 1 Genexpression durch cAMP 83
5.2.2 Alternative Signaltransduktionswege des second messengers cAMP 85
5.2.3 Alternative Aktivierungswege der Proteinkinase B 89
5.2.4 An der Glucagon abhängigen Induktion der PAI 1 Expression kann die
Aktivierung des Transkriptionsfaktors HIF 1 über den PKB und/oder MAP
Kinase Weg beteiligt sein 91
5.3 Schlussfolgerung 93
6. ZUSAMMENFASSUNG 94
7. LITERATURVERZEICHNIS 96
VI Abbildungsverzeichnis
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abb. 1 Fibrinolyse 2
Abb. 2 Modell der Proteinkinase B Aktivierung 7
Abb. 3 Modell der Insulinsignalübertragung über den Grb2/sos Komplex und die
MAP Kinase Kaskade 9
Abb. 4 Modell der Signalweiterleitung über den Glucagonrezeptor 13
Abb. 5 Aufbau des pGL3 basic Vektors 15
Abb. 6 Aufbau des Bluescript Vektors (pSK) 15
Abb. 7 Luciferase Gen Konstrukte mit Bereichen des Ratten PAI 1 Promotors 17
Abb. 8 Prinzip des Northern Blots 41
Abb. 9 Aufbau eines Vakuum Northern Blots 44
Abb. 10 Schematischer Aufbau eines Western Blots 50
Abb. 11 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Insulin in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 55
Abb. 12 Induktion der PAI 1 Proteinexpression durch Insulin in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 56
Abb. 13 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Glucagon in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 57
Abb. 14 Induktion der PAI 1 Proteinexpression durch Glucagon in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 58
Abb. 15 Induktion der PAI 1 mRNA Expression in Abhängigkeit von der Insulin
und Glucagonkonzentration unter arteriellem (16% O2) pO2 in primären 60
Rattenhepatozyten
Abb. 16 Induktion der PAI 1 Proteinexpression in Abhängigkeit von der Insulin
und Glucagonkonzentration unter arteriellem (16% O2) pO2 in primären 61
Rattenhepatozyten
Abb. 17 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch cAMP in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 63
Abb. 18 Induktion der PAI 1 Proteinexpression durch cAMP in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 64
Abb. 19 Versuchsaufbau zur Untersuchung der Hemmwirkung durch
Wortmannin, H7 und Rp cAMPS 65
Abb. 20 Hemmung der Insulin abhängigen PAI 1 Genexpression durch
Wortmannin in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2)
und venösem (8% O2) pO2 66
Abbildungsverzeichnis VII
Abb. 21 Hemmung der Glucagon abhängigen PAI 1 Genexpression durch H7
und Rp cAMPS in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16%
O2) und venösem (8% O2) pO2 68
Abb. 22 Hemmung der cAMP abhängigen PAI 1 Genexpression durch Rp
cAMPS in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und
venösem (8% O2) pO2 70
Abb. 23 Modulation der Insulin abhängigen Induktion der Luc Aktivität in mit PAI
1 Promotor Luciferase Genkonstrukten transfizierten Hepatozyten unter
arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 72
Abb. 24 Modulation der Glucagon abhängigen Induktion der Luc Aktivität in mit
PAI 1 Promotor Luciferase Genkonstrukten transfizierten Hepatozyten
unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 74
Abb. 25 Struktur und die Sauerstoff abhängige Regulation von HIF 1a 78
Abb. 26 Modell der Regulation des Hypoxie induzierbaren Faktors 1 79
Abb. 27 Die cAMP responsive Region in der PAI 1 mRNA 85
Abb. 28 Struktur von Epac I und II 88
Abb. 29 Modell der PI3K/PKB und MAP Kinase Kaskade Aktivierung über G
Protein gekoppelte Rezeptoren und cAMP 91
VIII Tabellenverzeichnis
TABELLENVERZEICHNIS
Tab. 1 Kongruenz zwischen Ratten PAI 1 Promotorelementen und
Consensussequenzen von Transkriptionsfaktoren sowie den
entsprechenden Promotorelementen des humanen PAI 1 Promotors 4
Tab. 2 Beeinflussung der Genexpression durch Insulin 5
Tab. 3 Insulin responsive Elemente (IRE) 10
Tab. 4 bHLH PAS Proteine 76
|
| adam_txt |
Inhaltsverzeichnis I
INHALTSVERZEICHNIS
ABBILDUNGSVERZEICHNIS VI
TABELLENVERZEICHNIS VIII
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS IX
1. EINLEITUNG 1
1.1 Plasminogen Aktivator Inhibitor 1 als Regulator der Fibrinolyse 1
1.2 Modulation der PAI 1 Genexpression 2
1.2.1 Die 5 regulatorische Region des PAI 1 Gens 3
1.3 Kontrolle der Genexpression durch Insulin und Glucagon 5
1.3.1 Kontrolle der Genexpression durch Insulin über Phosphatidylinositol 3
Kinase und Proteinkinase B 5
1.3.2 Kontrolle der Genexpression durch Insulin über die MAP Kinase Kaskade 7
1.3.3 Kontrolle der Genexpression durch Glucagon über die Aktivierung der
Adenylatzyklase und der Phospholipase C 10
1.4 Aufgabenstellung 13
2. MATERIAL 14
2.1 Tiere und Tierhaltung 14
2.2 Bakterien, Vektoren und Plasmidkonstrukte 14
2.2.1 Bakterien 14
2.2.2 Vektoren 14
2.2.3 Plasmidkonstrukte 16
2.3 Digoxigenin markierte RNA Sonden 17
2.4 Antikörper 18
2.5 Enzyme 18
2.6 Hemmstoffe 20
2.7 Nachweis , Reinigungs und Synthesesysteme ("Kits") 21
2.8 Stammlösungen 21
2.9 Chemikalien 23
|| Inhaltsverzeichnis
2.10 Sonstige Materialien 24
2.11 Geräte 25
3. METHODEN 28
3.1 Zellbiologische Methoden 28
3.1.1 Isolierung der Rattenhepatozyten 28
Perfusion der Leber 28
Herstellung der Hepatozytensuspension 28
3.1.2 Primärkultur von Rattenhepatozyten 31
3.1.3 Ernte, Proteingewinnung und Zellaufschluss von primär kultivierten
Hepatozyten 32
3.2 Molekularbiologische Methoden 32
3.2.1 Herstellung kompetenter Zellen für die Elektro Transformation 32
3.2.2 Elektro Transformation 33
3.2.3 Isolierung und Analyse von Plasmid DNA (Maxipräparation) 34
Maxipräparation 35
Restriktionsanalyse der Plasmid DNA 36
3.2.4 Transfektion von Hepatozyten mit der Calcium Phospat Technik 38
3.2.5 Herstellung der Digoxigenin markierten RNA Sonden 39
3.2.6 RNA Isolierung aus primär kultivierten Rattenhepatozyten 39
3.2.7 Quantifizierung von mRNA durch Northem Blot Analyse 41
Denaturierung der RNA 42
Elektrophoresebedingungen 42
Visualisierung der RNA mit Ethidiumbromid 43
Transfer der RNA auf Nylonmembran 43
Hybridisierung der RNA mit Digoxigenin markierten RNA Sonden 44
Detektion und Quantifizierung 45
3.3 Biochemische Methoden 46
3.3.1 Proteinbestimmung 46
3.3.2 Western Blot Analyse 47
Inhaltsverzeichnis III
Vorbereitung der Proteine für die SDS Polyacrylamidgelelektrophorese 47
Auftrennung von Proteinen auf SDS Polyacrylamidgelen 47
Blotten der Proteine auf Nitrocellulose (NC) 49
Inkubation des "Blots" mit Antikörpern 51
Nachweis der gebundenen Antikörper durch die Peroxidase Reaktion 52
3.3.3 Luciferase Nachweis 52
3.4 Sicherheitsmaßnahmen 53
4. ERGEBNISSE 54
4.1 Modulation der PAI 1 Genexpression durch Insulin und pO2 in primären
Rattenhepatozyten 54
4.1.1 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Insulin unter arteriellem pO2
(16% O2) in primären Rattenhepatozyten 54
4.1.2 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Insulin unter venösem pO2 (8%
O2) in primären Rattenhepatozyten 54
4.1.3 Induktion des PAI 1 Proteins durch Insulin in primären Rattenhepatozyten
unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 55
4.2 Modulation der PAI 1 Genexpression durch Glucagon und pO2 in
primären Rattenhepatozyten 56
4.2.1 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Glucagon unter arteriellem pO2
(16% O2) in primären Rattenhepatozyten 56
4.2.2 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Glucagon unter venösem pO2
(8% O2) in primären Rattenhepatozyten 57
4.2.3 Induktion des PAI 1 Proteins durch Glucagon in primären Rattenhepatozyten
unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 58
4.3 Modulation der PAI 1 Genexpression durch Insulin und Glucagon in
Abhängigkeit von der Hormonkonzentration unter arteriellem pO2 (16%
O2) in primären Rattenhepatozyten 59
4.3.1 Modulation der PAI 1 mRNA Expression durch Insulin und Glucagon in
Abhängigkeit von der Hormonkonzentration unter arteriellem pO2 (16% O2) in
primären Rattenhepatozyten 59
4.3.2 Modulation der PAI 1 Proteinexpression durch Insulin und Glucagon in
Abhängigkeit von der Hormonkonzentration unter arteriellem pO2 (16% O2) in
primären Rattenhepatozyten 60
4.4 Modulation der PAI 1 Genexpression durch cAMP und pO2 in primären
Rattenhepatozyten 62
IV Inhaltsverzeichnis
4.4.1 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch cAMP unter arteriellem pC 2
(16% O2) in primären Rattenhepatozyten 62
4.4.2 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch cAMP unter venösem pO2 (8%
O2) in primären Rattenhepatozyten 62
4.4.3 Modulation der PAI 1 Proteinexpression durch cAMP unter arteriellem (16%
O2) und venösem (8% O2) pO2 in primären Rattenhepatozyten 63
4.5 Modulation der Insulin , Glucagon und cAMP induzierten PAI 1
Genexpression durch Wortmannin, H7 und Rp cAMPS in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 64
4.5.1 Modulation der Insulin induzierten PAI 1 Genexpression durch Wortmannin
in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8%
O2) pO2 64
4.5.2 Modulation der Glucagon abhängigen PAI 1 mRNA Expression durch H7
und Rp cAMPS in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2)
und venösem (8% O2) pO2 67
4.5.3 Modulation der durch cAMP induzierten PAI 1 mRNA Expression durch Rp
cAMPS in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und
venösem (8% O2) pO2 69
4.6 Modulation der Luciferase Aktivität durch Insulin und Glucagon in mit
PAI 1 Promotor Genkonstrukten transfizierten primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 71
4.6.1 Modulation der Luciferase Aktivität durch Insulin in mit PAI 1 Promotor
Genkonstrukten transfizierten primären Rattenhepatozyten unter arteriellem
(16% O2) und venösem (8% O2) pO2 71
4.6.2 Modulation der Luciferase Aktivität durch Glucagon in mit PAI 1 Promotor
Genkonstrukten transfizierten primären Rattenhepatozyten unter arteriellem
(16% O2) und venösem (8% O2) pO2 73
5. DISKUSSION 75
5.1 Die Insulin abhängige Induktion der Ratten PAI 1 Genexpression wird
über den Phosphatidylinositol 3 Kinase und Proteinkinase B
Signalweg vermittelt 75
5.1.1 Der Hypoxie induzierbare Faktor 1 75
5.1.2 Induktionswege des Hypoxie induzierbaren Transkriptionsfaktors 1 77
5.1.3 Die Rolle des PI3K/PKB Signalwegs in der Aktivierung der Plasminogen
Aktivator lnhibitor 1 Genexpression 81
5.1.4 Insulin und HIF abhängige PAI 1 Genexpression unter physiologischen und
pathophysiologischen Gesichtspunkten 82
5.2 Die Glucagon abhängige Induktion der Ratten PAI 1 Genexpression
wird über den zweiten Boten zyklisches Adenosin 3',5' monophosphat
(cAMP) vermittelt 83
Inhaltsverzeichnis V
5.2.1 Zellspezifische Regulation der PAI 1 Genexpression durch cAMP 83
5.2.2 Alternative Signaltransduktionswege des second messengers cAMP 85
5.2.3 Alternative Aktivierungswege der Proteinkinase B 89
5.2.4 An der Glucagon abhängigen Induktion der PAI 1 Expression kann die
Aktivierung des Transkriptionsfaktors HIF 1 über den PKB und/oder MAP
Kinase Weg beteiligt sein 91
5.3 Schlussfolgerung 93
6. ZUSAMMENFASSUNG 94
7. LITERATURVERZEICHNIS 96
VI Abbildungsverzeichnis
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abb. 1 Fibrinolyse 2
Abb. 2 Modell der Proteinkinase B Aktivierung 7
Abb. 3 Modell der Insulinsignalübertragung über den Grb2/sos Komplex und die
MAP Kinase Kaskade 9
Abb. 4 Modell der Signalweiterleitung über den Glucagonrezeptor 13
Abb. 5 Aufbau des pGL3 basic Vektors 15
Abb. 6 Aufbau des Bluescript Vektors (pSK) 15
Abb. 7 Luciferase Gen Konstrukte mit Bereichen des Ratten PAI 1 Promotors 17
Abb. 8 Prinzip des Northern Blots 41
Abb. 9 Aufbau eines Vakuum Northern Blots 44
Abb. 10 Schematischer Aufbau eines Western Blots 50
Abb. 11 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Insulin in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 55
Abb. 12 Induktion der PAI 1 Proteinexpression durch Insulin in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 56
Abb. 13 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch Glucagon in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 57
Abb. 14 Induktion der PAI 1 Proteinexpression durch Glucagon in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 58
Abb. 15 Induktion der PAI 1 mRNA Expression in Abhängigkeit von der Insulin
und Glucagonkonzentration unter arteriellem (16% O2) pO2 in primären 60
Rattenhepatozyten
Abb. 16 Induktion der PAI 1 Proteinexpression in Abhängigkeit von der Insulin
und Glucagonkonzentration unter arteriellem (16% O2) pO2 in primären 61
Rattenhepatozyten
Abb. 17 Induktion der PAI 1 mRNA Expression durch cAMP in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 63
Abb. 18 Induktion der PAI 1 Proteinexpression durch cAMP in primären
Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 64
Abb. 19 Versuchsaufbau zur Untersuchung der Hemmwirkung durch
Wortmannin, H7 und Rp cAMPS 65
Abb. 20 Hemmung der Insulin abhängigen PAI 1 Genexpression durch
Wortmannin in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2)
und venösem (8% O2) pO2 66
Abbildungsverzeichnis VII
Abb. 21 Hemmung der Glucagon abhängigen PAI 1 Genexpression durch H7
und Rp cAMPS in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16%
O2) und venösem (8% O2) pO2 68
Abb. 22 Hemmung der cAMP abhängigen PAI 1 Genexpression durch Rp
cAMPS in primären Rattenhepatozyten unter arteriellem (16% O2) und
venösem (8% O2) pO2 70
Abb. 23 Modulation der Insulin abhängigen Induktion der Luc Aktivität in mit PAI
1 Promotor Luciferase Genkonstrukten transfizierten Hepatozyten unter
arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 72
Abb. 24 Modulation der Glucagon abhängigen Induktion der Luc Aktivität in mit
PAI 1 Promotor Luciferase Genkonstrukten transfizierten Hepatozyten
unter arteriellem (16% O2) und venösem (8% O2) pO2 74
Abb. 25 Struktur und die Sauerstoff abhängige Regulation von HIF 1a 78
Abb. 26 Modell der Regulation des Hypoxie induzierbaren Faktors 1 79
Abb. 27 Die cAMP responsive Region in der PAI 1 mRNA 85
Abb. 28 Struktur von Epac I und II 88
Abb. 29 Modell der PI3K/PKB und MAP Kinase Kaskade Aktivierung über G
Protein gekoppelte Rezeptoren und cAMP 91
VIII Tabellenverzeichnis
TABELLENVERZEICHNIS
Tab. 1 Kongruenz zwischen Ratten PAI 1 Promotorelementen und
Consensussequenzen von Transkriptionsfaktoren sowie den
entsprechenden Promotorelementen des humanen PAI 1 Promotors 4
Tab. 2 Beeinflussung der Genexpression durch Insulin 5
Tab. 3 Insulin responsive Elemente (IRE) 10
Tab. 4 bHLH PAS Proteine 76 |
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