Einfluss von IL-1b, TNF-a und PDGF-BB auf die Expression, Proteinkonzentration und proteolytische Aktivität der Matrixmetalloproteinase-2 in kurz-passagierten synovialen Fibroblasten von Patienten mit Gelenktrauma und rheumatoider Arthritis:
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| Format: | Thesis Book |
| Language: | German |
| Published: |
2006
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1. zusammenfassung 9
2. einleitung 11
2.1 Die rheumatoide Arthritis (RA) 11
2.1.1 Veränderungen am Gelenk und ander Synovialmembran in der RA 12
2.1.2 Synoviale Zellen in der RA 14
2.1.2.1 Synoviale Makrophagen in der RA 14
2.1.2.2 Synoviale Fibroblasten (SFB) in der RA 15
2.2 IL lß,TNF aundPDGFinderRA 17
2.2.1 Bedeutung von IL Iß in der RA 17
2.2.2 Bedeutung von TNF a in der RA 18
2.2.3 Bedeutung von PDGF in der RA 19
2.3 Matrixmetalloproteinasen(MMP) 21
2.3.1 Bedeutung der MMP bei physiologischen und pathologischen Prozessen 21
2.3.2 Untergliederung und Struktur der MMP 22
2.3.3 MMP in der RA 29
2.3.4 MMP 2 (Gelatinase A) 30
2.3.4.1 Bedeutung der MMP 2 31
2.3.4.2 Regulierung und Aktivierung der proMMP 2 33
2.3.4.3 Detektionsmöglichkeiten der MMP 2 37
2.4 Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP) 38
2.4.1 Bedeutung der TIMP 38
2.4.2 Struktur und Funktion der TIMP 39
2.4.3 Mitglieder der TIMP Familie 40
2.4.4 TIMP in der RA 41
3. ZIELE DER ARBEIT 42
4. METHODIK 45
4.1 Patienten 45
4.2 In vitro Kultur von SFB aus GT und RA Patienten 46
4.2.1 Isolierung von Zellen aus der Synovialmembran 46
4 2 2 Reinigung der synovialen Zellen mittels anti CD 14 mAk gekoppelter Magnetobeads 46
4.23 Stimulierung der GT und RA SFB mit IL lß, TNF a oder PDGF BB 47
4.3 Charakterisierung der Zellen mittels Durchflusszytometrie 47
4.3.1 Detektion von Oberflächenproteinen und intrazellulären Proteinen mittels
Durchflusszytometrie 47
4.3.2 Analyse und Auswertung 49
4.4 Bestimmung der MMP 2 Expression in stimulierten GT und RA SFB 49
4.4.1 Isolierung der RNA aus GT und RA SFB 49
4.4.2 cDNA Synthese 50
4.4.3 Realtime PCR 50
4.4.3.1 Realtime PCR Bedingungen 51
4.4.3.2 Auswertung :; 51
4.5 Bestimmung des MMP 2 Proteins in den Überständen von stimulierten GT und
RA SFB 52
4.5.1 Spezifische MMP 2 Detektion mittels Western Blots 52
4.5.2 Bestimmung der proMMP 2 Konzentration mittels ELISA 54
4.6 Bestimmungen der MMP Aktivität in den Überständen von stimulierten GT und
RA SFB 55
Inhaltsverzeichnis
4.6.1 Bestimmung der Aktivität der prozessierten MMP 2 sowie der Gesamt MMP 2
Aktivität mittels spezifischer Aktivitäts Assays 55
4.6.2 Bestimmung der Aktivität der prozessierten MMP 2 sowie der Gesamt MMP 2
Aktivität mittels Zymographie 56
4.6.3 Bestimmung der Total MMP Aktivität mittels unspezifischer Aktivitäts Assays 57
4.7 Analyse der TIMP in den Überständen von stimulierten GT SFB mittels Reverser
Zymographie 58
4.8 Statistische Analyse 59
5. ERGEBNISSE 60
5.1 Charakterisierung der Patienten 60
5.2 Charakterisierung der mittels anti CD 14 mAk gekoppelter Magnetobeads negativ
gereinigten SFB von GT und RA Patienten 61
5.3 Bestimmung der MMP 2 mRNA Expression in stimulierten GT und RA SFB
mittels Realtime PCR 62
5.4 Bestimmung des MMP 2 Proteins in den Überständen von stimulierten GT und
RA SFB 64
5.4.1 Spezifische MMP 2 Detektion mittels Western Blot 64
5.4.2 Bestimmung der proMMP 2 Konzentration mittels ELISA 64
5.5 Bestimmungen der MMP Aktivität in den Überständen von stimulierten GT und
RA SFB 66
5.5.1 Bestimmung der Gesamt MMP 2 Aktivität 66
5.5.1.1 Bestimmung der Gesamt MMP 2 Aktivität mittels spezifischer Aktivitäts Assays mit
APMA 66
5.5.1.2 Bestimmung der Gesamt MMP 2 Aktivität mittels Zymographie 68
5.5.2 Aktivitätsbestimmung der prozessierten MMP 2 70
5.5.2.1 Aktivitätsbestimmung der prozessierten MMP 2 mittels spezifischer Aktivitäts Assays
ohne APMA 70
5.5.2.2 Aktivitätsbestimmung der prozessierten MMP 2 mittels Zymographie 72
5.5.3 Bestimmung der Total MMP Aktivität 74
5.6 Absolutwerte der Protein und Aktivitätsbestimmungen 76
5.7 Analyse der TIMP in den Überständen von stimulierten GT SFB mittels Reverser
Zymographie 76
5.8 Korrelationsanalysen 77
5.9 Zusammenfassung der Ergebnisse 80
6. DISKUSSION 83
6.1 Reinheit der verwendeten SFB 83
6.2 Vergleichende Analysen von MMP 2 in GT SFB und RA SFB bzw. deren
Überständen nach Stimulierung mit IL lß, TNF a oder PDGF BB 84
6.2.1 MMP 2 mRNA Expression in stimulierten GT SFB und RA SFB 85
6.2.2 ProMMP 2 Konzentration in den Überständen von stimulierten GT SFB und
RA SFB 87
6.2.3 MMP 2 Aktivität in den Überständen von stimulierten GT SFB und RA SFB 89
6.2.3.1 Gesamt MMP 2 Aktivität 91
6.2.3.2 Aktivität der prozessierten MMP 2 92
6.2.4 Total MMP Aktivität in den Überständen von stimulierten GT SFB und RA SFB 98
6.3 Analyse der TIMP in den Überständen von stimulierten GT SFB mittels Reverser
Zymographie 99
6.4 Vergleichende Analyse des spezifischen Aktivitäts Assays und der Zymographie
zur Ermittlung der MMP 2 Aktivität in den Überständen von SFB 100
6.5 Bedeutung der Korrelationen zwischen den experimentellen Ergebnissen und
den klinischen Parametern der Patienten 102
7. SCHLUSSFOLGERUNGEN 104
Inhaltsverzeichnis
8. LITERATUR UND QUELLENVERZEICHNIS 107
9. ANHANG 125
9.1 Abbildungsverzeichnis 125
9.2 Tabellenverzeichnis 126
9.3 Danksagung 127
9.4 Ehrenwörtliche Erklärung 128
9.5 Lebenslauf 129
9.6 Publikationen 130
9.6.1 Abstracts 130
9.6.2 Originalpublikationen 130
Anhang
9. Anhang
9.1 Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Vereinfachte Darstellung eines normalen diarthroiden Gelenks und der
Veränderungen in der RA 12
Abb. 2: Schematische Darstellung der gesunden und der entzündeten SM 13
Abb. 3: Schema zu den möglichen Ursachen der Aktivierung von Fibroblasten in der
RA SM 16
Abb. 4: Schematischer Aufbau der Matrixmetalloproteinasen mit ihren Domänen 24
Abb. 5: In der Synovialmembran vorliegende MMP 2 Formen 30
Abb. 6: Dreidimensionale Struktur der proMMP 2 31
Abb. 7: Bedeutung der MMP 2 in der RA 32
Abb. 8: Vereinfachte Übersicht der Regulationsmechanismen der MMP 2 33
Abb. 9: Prozessierung vonproMMP 2 an der Zelloberfläche 35
Abb. 10 : Arbeitskonzept der Untersuchung 43
Abb. 11 : Realtime PCR (MMP 2 mRNA Expression) 63
Abb. 12 : Detektion von proMMP 2 in GT SFB (Western Blot) 64
Abb. 13 : ELISA (proMMP 2 Konzentration) 65
Abb. 14 : Spezifischer Aktivitäts Assay mit APMA (Gesamt MMP 2 Aktivität) 67
Abb. 15 : Beispiel zur Bestimmung der MMP 2 Aktivität in GT SFB (Zymographie) 68
Abb. 16 : Zymographie (Gesamt MMP 2 Aktivität) 69
Abb. 17 : Spezifischer Aktivitäts Assay ohne APMA (Aktivität der prozessierten MMP 2) .71
Abb. 18 : Zymographie (Aktivität der prozessierten MMP 2) 73
Abb. 19 : Unspezifischer Aktivitäts Assay (Total MMP Aktivität) 75
Abb. 20 : Beispiel zum Nachweis von TIMP in den Überständen von GT SFB (Reverse
Zymographie) 77
Abb. 21 : Korrelationen zwischen der proMMP 2 Konzentration und der Total MMP Akti¬
vität in den Überständen von stimulierten RA SFB und klinischen Parametern 79
Abb. 22 : Zusammenfassende Übersicht der Ergebnisse 82
125
Anhang
9.2 Tabellenverzeichnis
Tab. 1: Beispiele für physiologische und pathologische Prozesse, bei denen Matrixmetallo
proteinasen am Umbau der Extrazellulärmatrix beteiligt sind 22
Tab. 2: Aufstellung nach Untergruppen der Matrixmetalloproteinasen 23
Tab. 3: Klinische Charakterisierung der Patienten zum Zeitpunkt der Probenentnahme 45
Tab. 4: In der Durchflusszytometrie eingesetzte Antikörper 48
Tab. 5: Spezifitätskonstanten von MMP 1, MMP 2, MMP 3, MMP 7, MMP 8 und
MMP 13 für die Hydrolyse des synthetischen Substratpeptids Mca Pro Leu Gly
Leu Dpa Ala Arg NH2 58
Tab. 6: Klinische Parameter der GT und RA Patienten zum Zeitpunkt der Synovektomie ...61
Tab. 7: Prozentsatz CD90+, Prolyl 4 Hydroxylase+, CD1 lb+ und CD14+ SFB nach
Reinigung der Zellen mittels anti CD 14 mAk gekoppeher Magnetobeads 62
Tab. 8: Absolutwerte der proMMP 2 Konzentration, Gesamt MMP 2 Aktivität und
Total MMP Aktivität 76
Tab. 9: Korrelationen zwischen den Versuchsergebnissen und klinischen Parametern der
RA Patienten 78
Tab. 10: Übersicht über die eingesetzten Methoden und den darin erfassten Messgrößen 81
126
|
| adam_txt |
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1. zusammenfassung 9
2. einleitung 11
2.1 Die rheumatoide Arthritis (RA) 11
2.1.1 Veränderungen am Gelenk und ander Synovialmembran in der RA 12
2.1.2 Synoviale Zellen in der RA 14
2.1.2.1 Synoviale Makrophagen in der RA 14
2.1.2.2 Synoviale Fibroblasten (SFB) in der RA 15
2.2 IL lß,TNF aundPDGFinderRA 17
2.2.1 Bedeutung von IL Iß in der RA 17
2.2.2 Bedeutung von TNF a in der RA 18
2.2.3 Bedeutung von PDGF in der RA 19
2.3 Matrixmetalloproteinasen(MMP) 21
2.3.1 Bedeutung der MMP bei physiologischen und pathologischen Prozessen 21
2.3.2 Untergliederung und Struktur der MMP 22
2.3.3 MMP in der RA 29
2.3.4 MMP 2 (Gelatinase A) 30
2.3.4.1 Bedeutung der MMP 2 31
2.3.4.2 Regulierung und Aktivierung der proMMP 2 33
2.3.4.3 Detektionsmöglichkeiten der MMP 2 37
2.4 Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP) 38
2.4.1 Bedeutung der TIMP 38
2.4.2 Struktur und Funktion der TIMP 39
2.4.3 Mitglieder der TIMP Familie 40
2.4.4 TIMP in der RA 41
3. ZIELE DER ARBEIT 42
4. METHODIK 45
4.1 Patienten 45
4.2 In vitro Kultur von SFB aus GT und RA Patienten 46
4.2.1 Isolierung von Zellen aus der Synovialmembran 46
4 2 2 Reinigung der synovialen Zellen mittels anti CD 14 mAk gekoppelter Magnetobeads 46
4.23 Stimulierung der GT und RA SFB mit IL lß, TNF a oder PDGF BB 47
4.3 Charakterisierung der Zellen mittels Durchflusszytometrie 47
4.3.1 Detektion von Oberflächenproteinen und intrazellulären Proteinen mittels
Durchflusszytometrie 47
4.3.2 Analyse und Auswertung 49
4.4 Bestimmung der MMP 2 Expression in stimulierten GT und RA SFB 49
4.4.1 Isolierung der RNA aus GT und RA SFB 49
4.4.2 cDNA Synthese 50
4.4.3 Realtime PCR 50
4.4.3.1 Realtime PCR Bedingungen 51
4.4.3.2 Auswertung :; 51
4.5 Bestimmung des MMP 2 Proteins in den Überständen von stimulierten GT und
RA SFB 52
4.5.1 Spezifische MMP 2 Detektion mittels Western Blots 52
4.5.2 Bestimmung der proMMP 2 Konzentration mittels ELISA 54
4.6 Bestimmungen der MMP Aktivität in den Überständen von stimulierten GT und
RA SFB 55
Inhaltsverzeichnis
4.6.1 Bestimmung der Aktivität der prozessierten MMP 2 sowie der Gesamt MMP 2
Aktivität mittels spezifischer Aktivitäts Assays 55
4.6.2 Bestimmung der Aktivität der prozessierten MMP 2 sowie der Gesamt MMP 2
Aktivität mittels Zymographie 56
4.6.3 Bestimmung der Total MMP Aktivität mittels unspezifischer Aktivitäts Assays 57
4.7 Analyse der TIMP in den Überständen von stimulierten GT SFB mittels Reverser
Zymographie 58
4.8 Statistische Analyse 59
5. ERGEBNISSE 60
5.1 Charakterisierung der Patienten 60
5.2 Charakterisierung der mittels anti CD 14 mAk gekoppelter Magnetobeads negativ
gereinigten SFB von GT und RA Patienten 61
5.3 Bestimmung der MMP 2 mRNA Expression in stimulierten GT und RA SFB
mittels Realtime PCR 62
5.4 Bestimmung des MMP 2 Proteins in den Überständen von stimulierten GT und
RA SFB 64
5.4.1 Spezifische MMP 2 Detektion mittels Western Blot 64
5.4.2 Bestimmung der proMMP 2 Konzentration mittels ELISA 64
5.5 Bestimmungen der MMP Aktivität in den Überständen von stimulierten GT und
RA SFB 66
5.5.1 Bestimmung der Gesamt MMP 2 Aktivität 66
5.5.1.1 Bestimmung der Gesamt MMP 2 Aktivität mittels spezifischer Aktivitäts Assays mit
APMA 66
5.5.1.2 Bestimmung der Gesamt MMP 2 Aktivität mittels Zymographie 68
5.5.2 Aktivitätsbestimmung der prozessierten MMP 2 70
5.5.2.1 Aktivitätsbestimmung der prozessierten MMP 2 mittels spezifischer Aktivitäts Assays
ohne APMA 70
5.5.2.2 Aktivitätsbestimmung der prozessierten MMP 2 mittels Zymographie 72
5.5.3 Bestimmung der Total MMP Aktivität 74
5.6 Absolutwerte der Protein und Aktivitätsbestimmungen 76
5.7 Analyse der TIMP in den Überständen von stimulierten GT SFB mittels Reverser
Zymographie 76
5.8 Korrelationsanalysen 77
5.9 Zusammenfassung der Ergebnisse 80
6. DISKUSSION 83
6.1 Reinheit der verwendeten SFB 83
6.2 Vergleichende Analysen von MMP 2 in GT SFB und RA SFB bzw. deren
Überständen nach Stimulierung mit IL lß, TNF a oder PDGF BB 84
6.2.1 MMP 2 mRNA Expression in stimulierten GT SFB und RA SFB 85
6.2.2 ProMMP 2 Konzentration in den Überständen von stimulierten GT SFB und
RA SFB 87
6.2.3 MMP 2 Aktivität in den Überständen von stimulierten GT SFB und RA SFB 89
6.2.3.1 Gesamt MMP 2 Aktivität 91
6.2.3.2 Aktivität der prozessierten MMP 2 92
6.2.4 Total MMP Aktivität in den Überständen von stimulierten GT SFB und RA SFB 98
6.3 Analyse der TIMP in den Überständen von stimulierten GT SFB mittels Reverser
Zymographie 99
6.4 Vergleichende Analyse des spezifischen Aktivitäts Assays und der Zymographie
zur Ermittlung der MMP 2 Aktivität in den Überständen von SFB 100
6.5 Bedeutung der Korrelationen zwischen den experimentellen Ergebnissen und
den klinischen Parametern der Patienten 102
7. SCHLUSSFOLGERUNGEN 104
Inhaltsverzeichnis
8. LITERATUR UND QUELLENVERZEICHNIS 107
9. ANHANG 125
9.1 Abbildungsverzeichnis 125
9.2 Tabellenverzeichnis 126
9.3 Danksagung 127
9.4 Ehrenwörtliche Erklärung 128
9.5 Lebenslauf 129
9.6 Publikationen 130
9.6.1 Abstracts 130
9.6.2 Originalpublikationen 130
Anhang
9. Anhang
9.1 Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Vereinfachte Darstellung eines normalen diarthroiden Gelenks und der
Veränderungen in der RA 12
Abb. 2: Schematische Darstellung der gesunden und der entzündeten SM 13
Abb. 3: Schema zu den möglichen Ursachen der Aktivierung von Fibroblasten in der
RA SM 16
Abb. 4: Schematischer Aufbau der Matrixmetalloproteinasen mit ihren Domänen 24
Abb. 5: In der Synovialmembran vorliegende MMP 2 Formen 30
Abb. 6: Dreidimensionale Struktur der proMMP 2 31
Abb. 7: Bedeutung der MMP 2 in der RA 32
Abb. 8: Vereinfachte Übersicht der Regulationsmechanismen der MMP 2 33
Abb. 9: Prozessierung vonproMMP 2 an der Zelloberfläche 35
Abb. 10 : Arbeitskonzept der Untersuchung 43
Abb. 11 : Realtime PCR (MMP 2 mRNA Expression) 63
Abb. 12 : Detektion von proMMP 2 in GT SFB (Western Blot) 64
Abb. 13 : ELISA (proMMP 2 Konzentration) 65
Abb. 14 : Spezifischer Aktivitäts Assay mit APMA (Gesamt MMP 2 Aktivität) 67
Abb. 15 : Beispiel zur Bestimmung der MMP 2 Aktivität in GT SFB (Zymographie) 68
Abb. 16 : Zymographie (Gesamt MMP 2 Aktivität) 69
Abb. 17 : Spezifischer Aktivitäts Assay ohne APMA (Aktivität der prozessierten MMP 2) .71
Abb. 18 : Zymographie (Aktivität der prozessierten MMP 2) 73
Abb. 19 : Unspezifischer Aktivitäts Assay (Total MMP Aktivität) 75
Abb. 20 : Beispiel zum Nachweis von TIMP in den Überständen von GT SFB (Reverse
Zymographie) 77
Abb. 21 : Korrelationen zwischen der proMMP 2 Konzentration und der Total MMP Akti¬
vität in den Überständen von stimulierten RA SFB und klinischen Parametern 79
Abb. 22 : Zusammenfassende Übersicht der Ergebnisse 82
125
Anhang
9.2 Tabellenverzeichnis
Tab. 1: Beispiele für physiologische und pathologische Prozesse, bei denen Matrixmetallo
proteinasen am Umbau der Extrazellulärmatrix beteiligt sind 22
Tab. 2: Aufstellung nach Untergruppen der Matrixmetalloproteinasen 23
Tab. 3: Klinische Charakterisierung der Patienten zum Zeitpunkt der Probenentnahme 45
Tab. 4: In der Durchflusszytometrie eingesetzte Antikörper 48
Tab. 5: Spezifitätskonstanten von MMP 1, MMP 2, MMP 3, MMP 7, MMP 8 und
MMP 13 für die Hydrolyse des synthetischen Substratpeptids Mca Pro Leu Gly
Leu Dpa Ala Arg NH2 58
Tab. 6: Klinische Parameter der GT und RA Patienten zum Zeitpunkt der Synovektomie .61
Tab. 7: Prozentsatz CD90+, Prolyl 4 Hydroxylase+, CD1 lb+ und CD14+ SFB nach
Reinigung der Zellen mittels anti CD 14 mAk gekoppeher Magnetobeads 62
Tab. 8: Absolutwerte der proMMP 2 Konzentration, Gesamt MMP 2 Aktivität und
Total MMP Aktivität 76
Tab. 9: Korrelationen zwischen den Versuchsergebnissen und klinischen Parametern der
RA Patienten 78
Tab. 10: Übersicht über die eingesetzten Methoden und den darin erfassten Messgrößen 81
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