Genetische und immunologische Risikostratifizierung bei chronischer Hepatitis C:
Gespeichert in:
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| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2005
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Inhaltsverzeichnis
Seite
1. Einfuhrung: Klinische Risikostratifizierung bei
chronischer Hepatitis C
1.1 Epidemiologie und klinische Endpunkte der
chronischen Hepatitis C 1
1.2 Pathophysiologie der Leberfibrose und zirrhose bei
chronischer Hepatitis C 4
1.2.1 Immunologische und metabolische Variablen der Fibrogenese 5
1.2.2 Genetische Grundlagen der Fibrogenese 7
1.3 Antivirale Therapie bei chronischer Hepatitis C 11
1.3.1 Immunologische Variablen des Therapieansprechens 13
1.3.2 Genetische Grundlagen des Therapieansprechens 16
2. Aufgabenstellung: Genetische und immunologische Risikostratifizierung
der Fibroseprogression und des Therapieansprechens bei Patienten mit
chronischer Hepatitis C 21
3. Methodik
3.1 Methoden der genetischen Datenanalyse
3.1.1 Genotypanalyse 23
3.1.2 Haplotyprekonstruktion und Haplotypanalyse 24
3.2 Molekulargenetische Methoden
3.2.1 DNA Isolierung 27
3.2.2 Deletionspolymorphismen 27
3.2.3 Restriktions Fragment Längenpolymorphismen 28
II
3.2.4 Einzelnukleotidpolymorphismen(5 Endonuklease Assays) 30
3.2.5 DNA Sequenzierung 32
3.3 Rezeptorexpressionsanalysen auf hepatischen Sternzellen
3.3.1 Isolierung der murinen Sternzellen 33
3.3.2 Semiquantitative PCR 34
3.3.3 Immunzytochemie 34
3.4 Immunologische Diagnostik
3.4.1 Organspezifische Antikörper 35
3.4.2 Nicht organspezifische Antikörper 36
3.4.3 Serumzytokine 37
3.4.4 Immunologische ex vivo Diagnostik 38
3.5 Patienten und Kontrollkollektive 39
3.5.1 Virologische Diagnostik 42
3.5.2 Leberhistologie 42
3.5.3 Antivirale Therapie und Definition des Therapieansprechens 43
3.6 Sonstige statistische Methoden 44
4. Ergebnisse
4.1 Serologische und zelluläre Risikostratifizierung bei Patienten mit
chronischer Hepatitis C
4.1.1 Organspezifische Autoantikörper 45
4.1.2 Nicht organspezifische Autoantikörper 47
4.1.3 Serumzytokine und zelluläre Immunkompetenz
bei Patienten mit Leberzirrhose 50
m
4.2 Genetische Assoziationsstudien immunologisch und metabolisch
relevanter Gene bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
4.2.1 CC Chemokinrezeptor 5 (CCR5) 54
4.2.2 Regulated upon activation normally T cell expressed and secreted (RANTES) 57
4.2.3 CX3 Chemokinrezeptor {CX3CR1) 61
4.2.4 Komplementfaktor 5 (C5) 66
5. Diskussion
5.1 Autoimmunphänome und zelluläre Immunkompetenz zur klinischen
Risikostratifizierung von Patienten mit chronischer Hepatitis C und
Hepatitis C Virus assoziierter Leberzirrhose 72
5.2 Genetische Assoziationsstudien zur klinischen Risikostratifizierung
von Patienten mit chronischer Hepatitis C 80
5.3 Ausblick 89
6. Zusammenfassung 91
Literaturverzeichnis 93
Danksagung 112
|
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I
Inhaltsverzeichnis
Seite
1. Einfuhrung: Klinische Risikostratifizierung bei
chronischer Hepatitis C
1.1 Epidemiologie und klinische Endpunkte der
chronischen Hepatitis C 1
1.2 Pathophysiologie der Leberfibrose und zirrhose bei
chronischer Hepatitis C 4
1.2.1 Immunologische und metabolische Variablen der Fibrogenese 5
1.2.2 Genetische Grundlagen der Fibrogenese 7
1.3 Antivirale Therapie bei chronischer Hepatitis C 11
1.3.1 Immunologische Variablen des Therapieansprechens 13
1.3.2 Genetische Grundlagen des Therapieansprechens 16
2. Aufgabenstellung: Genetische und immunologische Risikostratifizierung
der Fibroseprogression und des Therapieansprechens bei Patienten mit
chronischer Hepatitis C 21
3. Methodik
3.1 Methoden der genetischen Datenanalyse
3.1.1 Genotypanalyse 23
3.1.2 Haplotyprekonstruktion und Haplotypanalyse 24
3.2 Molekulargenetische Methoden
3.2.1 DNA Isolierung 27
3.2.2 Deletionspolymorphismen 27
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II
3.2.4 Einzelnukleotidpolymorphismen(5' Endonuklease Assays) 30
3.2.5 DNA Sequenzierung 32
3.3 Rezeptorexpressionsanalysen auf hepatischen Sternzellen
3.3.1 Isolierung der murinen Sternzellen 33
3.3.2 Semiquantitative PCR 34
3.3.3 Immunzytochemie 34
3.4 Immunologische Diagnostik
3.4.1 Organspezifische Antikörper 35
3.4.2 Nicht organspezifische Antikörper 36
3.4.3 Serumzytokine 37
3.4.4 Immunologische ex vivo Diagnostik 38
3.5 Patienten und Kontrollkollektive 39
3.5.1 Virologische Diagnostik 42
3.5.2 Leberhistologie 42
3.5.3 Antivirale Therapie und Definition des Therapieansprechens 43
3.6 Sonstige statistische Methoden 44
4. Ergebnisse
4.1 Serologische und zelluläre Risikostratifizierung bei Patienten mit
chronischer Hepatitis C
4.1.1 Organspezifische Autoantikörper 45
4.1.2 Nicht organspezifische Autoantikörper 47
4.1.3 Serumzytokine und zelluläre Immunkompetenz
bei Patienten mit Leberzirrhose 50
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4.2 Genetische Assoziationsstudien immunologisch und metabolisch
relevanter Gene bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
4.2.1 CC Chemokinrezeptor 5 (CCR5) 54
4.2.2 "Regulated upon activation normally T cell expressed and secreted" (RANTES) 57
4.2.3 CX3 Chemokinrezeptor \{CX3CR1) 61
4.2.4 Komplementfaktor 5 (C5) 66
5. Diskussion
5.1 Autoimmunphänome und zelluläre Immunkompetenz zur klinischen
Risikostratifizierung von Patienten mit chronischer Hepatitis C und
Hepatitis C Virus assoziierter Leberzirrhose 72
5.2 Genetische Assoziationsstudien zur klinischen Risikostratifizierung
von Patienten mit chronischer Hepatitis C 80
5.3 Ausblick 89
6. Zusammenfassung 91
Literaturverzeichnis 93
Danksagung 112 |
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