Von der In-vitro-Chemosensitivitätstestung zu molekularen Mechanismen der Zytostatika induzierten Apoptose in vivo:
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2005
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|---|---|
| adam_text | Titel: Von der In-vitro-Chemosensitivitätstestung zu molekularen Mechanismen der Zytostatika induzierten A
Autor: Nowak, Daniel
Jahr: 2005
Inhaltsverzeichnis
Inhalt Seite
Zusammenfassung 1
Abstract 3
Erstes Kapitel
Einleitung und Fragestellung 5-18
Einleitung 5
Zytostatika induzierte Apoptose 6
Rezeptorvermittelte Apoptose 6
Mitochondrial vermittelte Apoptose 7
Inhibitoren der Apoptose 10
Spezielle Proteine der Apoptose: Daxx und Par-4 10
Zytostatika
Nukleosidanalogon: Cladribine (2CdA) 13
Alkylanz mit Purinring: Bendamustin 15
Anthrazykline: Mitoxantron / Doxorubicin 16
Fragestellung 17
2. Kapitel
Patienten, Material und Methoden 19-35
Zelllinien / Zellkultur 19
Zellzahlbestimmung 19
Ficoll Zellisolierung 19
Induktion von Apoptose durch Zytostatika / Konzentrationen 20
Durchflusszytometrie 20
Messung der Apoptose mit Annexin V / Propidiumjodid 22
Messung des Mitochondrialen Membranpotentials mit JC-1
(5,5 ,6,6 -Tetrachloro-1,1 ,3,3 -tetraethyl-benzimidazol-
carbocyaninjodid) 24
I
Auswertung der Ergebnisse 24
Westernblot
Extraktion und Quantifizierung von Protein 25
Auftrennung der Poteine mittels SDS-Polyacrylamidgelelektrophorese
(SDS Page) 26
Western Blot 27
Ruorometrische Caspase Aktivitätsassays 28
Inhibition von Caspasen 29
Auftrennung zellulärer Proteinfraktionen
Trennung von Zytosol und Mitochondrien 29
Trennung von Zytosol und Zellkernen 30
Immunfluoreszensmikroskopie 30
Statistik
Kombinations-Index, Mediän Effect Blot und Isobologramm-Analyse 31
Patienten und in vitro Chemosensitivitätstestung 33
Messung und Untersuchung der Apoptose in vivo 34
RNA Isolation / Oligonukleotid Microarrays 35
3. Kapitel
Ergebnisse 36-65
Etablierung eines In Vitro Modells zur Untersuchung
synergistischer und antagonistischer Chemotherapiekombinationen
In DOHH-2 und WSU-NHL Zellen wirken die Zytostatikakombinationen
Bendamustin + Mitoxantron und Bendamustin + Doxorubicin
antagonistisch während die Kombination von Bendamustin + Cladribin
synergistische Effekte erzielt 36
Screening Untersuchungen apoptoseassoziierter Proteine mit
Western Blot 39
P53 Expression und PARP Spaltung 41
Keine Expressionsveränderungen bei Proteinen der Bcl-2 Familie 41
Verstärkte Caspasenaktivierung durch die synergistische
Zytostatikakombination Bendamustin + Cladribin 41
ii
Verstärkte Herunterregulierung der Inhibitor of Apoptosis Proteins
(lAP s) XIAP und clAP-1 durch die synergistische
Zytostatikakombination Bendamustin + Cladribin 43
Verstärkte Herunterregulierung der Apoptoseassoziierten Proteine
Daxx und Par-4 durch die synergistische Zytostatikakombination
Bendamustin + Cladribin 45
XIAP, clAP-1, Daxx und Par-4 werden dosisabhängig herunterreguliert 45
Verstärkte Freisetzung mitochondrialer Proteine ins Zytosol durch die
synergistische Zytostatikakombination Bendamustin + Cladribin 47
Untersuchung der subzellulären Lokalisation auffälliger
Proteine mit Immunfluoreszensmikroskopie:
Keine subzellulären Lokalisationveränderungen bei Daxx und Par-4 48
XIAP transloziert in Zytostatika induzierter Apoptose vom Zytoplasma
in den Zellkern (Nowak, D et al. (106)) 51
XIAP kolokalisiert nicht mit Caspase-3, Caspase-7 oder Apaf-1 54
clAP-1 kolokalisiert mit Mitochondrien und wird in Zytotostatika
induzierter Apoptose ins Zytosol freigesetzt 56
Molekulare Mechanismen der Zytostatika induzierten Apoptose in vivo
In vitro Chemosensitivitätstestung an primären Zellen 57
In vitro Chemosensitivitätstestung liefert Hinweise für die in vivo
Ansprechrate auf Kombinationschemotherapie 59
Die Analyse der in vivo Apoptose korreliert nicht mit den
Ergebnissen der in vitro Chemosensitivitätstestung und der in vivo
Ansprechrate 60
Analyse der in vivo Proteinexpression in primären
Patientenzellen unter Kombinationschemotherapie 60
Untersuchung der in vivo Apoptose durch
Genexpressionsanalyse mit Oligonucleotid Microarray Technik 62
HI
4.Kapitel
Diskussion 66-81
In Vitro Modell 66
In vivo Versuche 73
Literatur 82
Publikationsliste Daniel Nowak 95
Lebenslauf 98
Schriftliche Erklärung 100
Danksagungen 101
IV
|
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Titel: Von der In-vitro-Chemosensitivitätstestung zu molekularen Mechanismen der Zytostatika induzierten A
Autor: Nowak, Daniel
Jahr: 2005
Inhaltsverzeichnis
Inhalt Seite
Zusammenfassung 1
Abstract 3
Erstes Kapitel
Einleitung und Fragestellung 5-18
Einleitung 5
Zytostatika induzierte Apoptose 6
Rezeptorvermittelte Apoptose 6
Mitochondrial vermittelte Apoptose 7
Inhibitoren der Apoptose 10
Spezielle Proteine der Apoptose: Daxx und Par-4 10
Zytostatika
Nukleosidanalogon: Cladribine (2CdA) 13
Alkylanz mit Purinring: Bendamustin 15
Anthrazykline: Mitoxantron / Doxorubicin 16
Fragestellung 17
2. Kapitel
Patienten, Material und Methoden 19-35
Zelllinien / Zellkultur 19
Zellzahlbestimmung 19
Ficoll Zellisolierung 19
Induktion von Apoptose durch Zytostatika / Konzentrationen 20
Durchflusszytometrie 20
Messung der Apoptose mit Annexin V / Propidiumjodid 22
Messung des Mitochondrialen Membranpotentials mit JC-1
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Westernblot
Extraktion und Quantifizierung von Protein 25
Auftrennung der Poteine mittels SDS-Polyacrylamidgelelektrophorese
(SDS Page) 26
Western Blot 27
Ruorometrische Caspase Aktivitätsassays 28
Inhibition von Caspasen 29
Auftrennung zellulärer Proteinfraktionen
Trennung von Zytosol und Mitochondrien 29
Trennung von Zytosol und Zellkernen 30
Immunfluoreszensmikroskopie 30
Statistik
Kombinations-Index, Mediän Effect Blot und Isobologramm-Analyse 31
Patienten und in vitro Chemosensitivitätstestung 33
Messung und Untersuchung der Apoptose in vivo 34
RNA Isolation / Oligonukleotid Microarrays 35
3. Kapitel
Ergebnisse 36-65
Etablierung eines In Vitro Modells zur Untersuchung
synergistischer und antagonistischer Chemotherapiekombinationen
In DOHH-2 und WSU-NHL Zellen wirken die Zytostatikakombinationen
Bendamustin + Mitoxantron und Bendamustin + Doxorubicin
antagonistisch während die Kombination von Bendamustin + Cladribin
synergistische Effekte erzielt 36
Screening Untersuchungen apoptoseassoziierter Proteine mit
Western Blot 39
P53 Expression und PARP Spaltung 41
Keine Expressionsveränderungen bei Proteinen der Bcl-2 Familie 41
Verstärkte Caspasenaktivierung durch die synergistische
Zytostatikakombination Bendamustin + Cladribin 41
ii
Verstärkte Herunterregulierung der Inhibitor of Apoptosis Proteins
(lAP's) XIAP und clAP-1 durch die synergistische
Zytostatikakombination Bendamustin + Cladribin 43
Verstärkte Herunterregulierung der Apoptoseassoziierten Proteine
Daxx und Par-4 durch die synergistische Zytostatikakombination
Bendamustin + Cladribin 45
XIAP, clAP-1, Daxx und Par-4 werden dosisabhängig herunterreguliert 45
Verstärkte Freisetzung mitochondrialer Proteine ins Zytosol durch die
synergistische Zytostatikakombination Bendamustin + Cladribin 47
Untersuchung der subzellulären Lokalisation auffälliger
Proteine mit Immunfluoreszensmikroskopie:
Keine subzellulären Lokalisationveränderungen bei Daxx und Par-4 48
XIAP transloziert in Zytostatika induzierter Apoptose vom Zytoplasma
in den Zellkern (Nowak, D et al. (106)) 51
XIAP kolokalisiert nicht mit Caspase-3, Caspase-7 oder Apaf-1 54
clAP-1 kolokalisiert mit Mitochondrien und wird in Zytotostatika
induzierter Apoptose ins Zytosol freigesetzt 56
Molekulare Mechanismen der Zytostatika induzierten Apoptose in vivo
In vitro Chemosensitivitätstestung an primären Zellen 57
In vitro Chemosensitivitätstestung liefert Hinweise für die in vivo
Ansprechrate auf Kombinationschemotherapie 59
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Ergebnissen der in vitro Chemosensitivitätstestung und der in vivo
Ansprechrate 60
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Patientenzellen unter Kombinationschemotherapie 60
Untersuchung der in vivo Apoptose durch
Genexpressionsanalyse mit "Oligonucleotid Microarray" Technik 62
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