Antikanzerogene und neuroprotektive Effekte von Hopfeninhaltsstoffen:
Saved in:
| Main Author: | |
|---|---|
| Format: | Book |
| Language: | German |
| Published: |
München
Verl. Dr. Hut
2005
|
| Edition: | 1. Aufl. |
| Series: | Pharmazeutische Chemie
|
| Subjects: | |
| Online Access: | Inhaltsverzeichnis |
| Item Description: | Zugl.: München, Techn. Univ., Diss., 2005 |
| Physical Description: | XIV, 195 S. Ill., graph. Darst. |
| ISBN: | 3899632281 |
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|---|---|
| adam_text | Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Inhaltsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
Inhaltsverzeichnis:
Inhaltsverzeichnis: I
Abbildungsverzeichnis: VI
Formelverzeichnis: IX
Tabellenverzeichnis: XI
Glossar: XII
1 Einleitung: 1
1.1 Heilpflanzen in der Antike: 2
1.2 Tradition des Hopfenanbaus: 3
1.3 Botanische Beschreibung und Anbau: 5
1.4 Sorten und Umsatz: 8
1.5 Medizinische Anwendung im Mittelalter: 10
1.6 Pharmakologie: 11
1.6.1 Sedierende Wirkung: 11
1.6.2 Antibakterielle / Antimykotische Wirkung 12
1.6.3 Estrogene Wirkung: 12
1.6.3.1 Klassische Estrogenrezeptoren 13
1.6.3.2 Nichtklassische Estrogenrezeptoren: 15
1.6.3.3 Wirkungen von Estrogen und Phytoestrogenen: 16
1.6.4 Antivirale Aktivität: 18
1.6.5 Antikanzerogene Wirkung: 19
1.7 Grundlagen der Apoptose: 20
1.7.1 Extrinsische Signale: 21
I
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Inhaltsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
1.7.2 Intrinsische Signale: 26
1.7.3 Nukleare Effekte der Apoptose 26
1.7.4 Apoptose bei Tumorzellen 28
1.8 Leukämie: 28
1.9 Adulte Neurale Stammzellen: 30
2 Aufgabenstellung: 37
3 Einführung in die Chemie der Hopfenphenole: 39
3.1 Besonderheiten der Struktur der Chalkone: Probleme bei der
Synthese des Xanthohumols 42
3.2 Synthese von Desmethylxanthohumol 47
3.3 Synthese der Naringenine 48
4 Ergebnisse: 51
4.1 Effekte bei BJAB Mock Zellen 51
4.1.1 Antiproliferative Wirkung: 52
4.1.2 Zytotoxische Wirkung: 59
4.1.3 Apoptotische Wirkung: 69
4.1.4 Änderung des mitochondrialen Membranpotentials: 75
4.2 Effekte bei neuralen Zelllinien 80
4.2.1 Antikanzerogene Wirkung: NTERA 2 Zelllinie 80
4.2.2 Antiproliferative und Apoptotische Wirkung 82
4.2.2.1 Zellen der Subventrikularzone (SVZ): 82
4.2.2.2 Zellen des Hippocampus (HC) 86
4.2.3 Proliferationsinduktion durch Xanthohumol 88
5 Diskussion: 91
5.1 Extraktion der Hopfendolden: 91
5.2 Chemische Synthesen: 92
5.2.1 Synthese der Chalkone: 92
II
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Inhaltsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
5.2.1.1 Claisen Kondensation: 92
5.2.1.2 Hösch Keton Synthese: 96
5.2.1.3 Synthesen mit Acrylnitril 97
5.2.2 Synthese der Naringenine: 98
5.3 in vitro Zelltests: 99
5.3.1 BJAB Mock Zellen: 99
5.3.2 Neurale Zelllinien: 102
5.4 Ausblick: 106
6 Experimenteller Teil: 109
6.1 Methoden: 109
6.1.1 Allgemeine Arbeitstechnik: 109
6.1.2 Analytische Methoden: 109
6.1.2.1 Dünnschichtchromatographie: 109
6.1.2.2 Säulenchromatographie: 110
6.1.2.3 Präparative RP HPLC: 111
6.1.2.4 Kernresonanzspektroskopie: 111
6.1.2.5 Gaschromatographie / MS Detektion: 112
6.1.2.6 IR Spektroskopie: 113
6.1.2.7 UV/VIS Spektroskopie: 113
6.1.2.8 Hochauflösende MS: 114
6.1.3 Biochemische Tests an BJOB Mock Zellen: 114
6.1.3.1 Kulturmedium: 114
6.1.3.2 Bestimmung der Zellzahl: 114
6.1.3.3 Messung der Zytotoxizität: 115
6.1.3.4 Messung der DNA Fragmentierung: 116
6.1.3.5 Messung der Änderung des mitochondrialen
Membranpotentials 116
6.1.4 Biologische Tests an neuralen Zellen: 117
6.1.4.1 Kulturmedien: 117
6.1.4.2 Durchführung der Messungen: 118
6.2 Extraktion von Hopfen: 118
III
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Inhaltsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen .
6.2.1 Durchführung: 120
6.2.2 Säulenchromatographie: 122
6.2.3 Gewinnung von reinem Xanthohumol durch SC: 125
6.2.4 Gewinnung von reinem Xanthohumol durch RP HPLC: 131
6.3 Synthese von Chalkonen: 133
6.3.1 Synthese von 4, 2 , 4 Trihydroxychalkon: 134
6.3.1.1 Synthese von 4 (2 Tetrahydropyranyl)oxybenzaldehyd:....136
6.3.1.2 Synthese von 1 [2 Hydroxy 4 (tetrahydro pyran 2 yloxy)
phenyl] ethanon: 138
6.3.1.3 Herstellung von 1 (2 Hydroxy 4 (2 tetrahydropyranyl)
oxyphenyl) 3 (4 (2 tetrahydropyranyl)oxyphenyl)
prop 2 en 1 on 139
6.3.1.4 Synthese von 141
1 (2 ,4 Dihydroxyphenyl) 3 (4 hydroxy phenyl)
prop 2 en 1 on: 141
6.3.2 Synthese von Desmethylxanthohumol: 145
6.3.2.1 Herstellung von 145
2,4,6 Trihydroxy 3(3 methylbut 2 enyl)acetophenon (21):145
6.3.2.2 1 [2,6 Dihydroxy 4 methoxymethoxy 3 (3 rnethyl but 2 enyl)
phenyl] ethanon (22): 147
6.3.2.3 4 Methoxymethoxybenzaldehyd(23): 149
6.3.2.4 Synthese von 3 (4 Hydroxy phenyl) 1 [2 ,4 ,6 trihydroxy 3
(3 methyl but 2 enyl) phenyl] prop 2 en 1 on (9): 150
6.4 Synthese von Naringeninen: 152
6.4.1 Synthese von 8 Prenylnaringenin: 152
6.4.1.1 2 (4 Acetoxy phenyl) 5 hydroxy 4 oxo chroman 7 yl acetat...
152
6.4.1.2 2 (4 Acetoxy phenyl) 5 (3 methyl but 2 enyloxy) 4 oxo
chroman 7 yl acetat (29): 154
6.4.1.3 2 (4 Acetoxy phenyl) 5 hydroxy 8 (3 methyl but 2 enyl) 4
oxo chroman 7 yl acetat (52): 157
6.4.1.4 8 Prenylnaringenin(11): 159
6.4.2 Synthese von 8 Furfurylnaringenin: 161
IV
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Inhaltsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
6.4.2.1 2 (4 Acetoxy phenyl) 5 (furanmethyloxy) 4 oxo chroman 7
yl acetat (30): 161
6.4.2.2 4 ,5,7 Trihydroxy 8 (furanylmethyl) flavanon (24): 162
6.4.3 Synthese von 8 Cinnamylnaringenin: 165
6.4.3.1 2 (4 Acetoxy phenyl) 5 (trans 3 phenyl 2 propenyloxy) 4
oxo chroman 7 yl acetat (31): 165
6.4.3.2 4 ,5,7 Trihydroxy 8 (trans 3 phenyl 2 propenyl) flava non
(25): 166
6.4.4 Synthese von 8 Geranylnaringenin: 169
6.4.4.1 2 (4 Acetoxy phenyl) 5 (trans 3 ,7 dimethyl 2 ,6
octadienyloxy) 4 oxo chroman 7 yl acetat 169
6.4.4.2 4 ,5,7 Trihydroxy 8 (trans 3 ,7 dimethyl 2 ,6 octadienyl)
flavanon (26): 170
7 Zusammenfassung: 173
8 Literaturverzeichnis: 177
9 Lebenslauf: 195
V
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Abbildungsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
Abbildungsverzeichnis:
Abbildung 1.1: Illustration einer weiblichen Hopfenpflanze mit reifen Dolden
[Schmidsberger, 1988] 6
Abbildung 1.2: Prinzip der Signalübertragung durch Estrogenrezeptoren 14
Abbildung 1.3: Signalübertragung durch CD 95 22
Abbildung 1.4: Zwei apoptotische Pfade: 25
Abbildung 1.5: Fragmentierung der DNA durch CAD 27
Abbildung 1.6: Neurogenese und NSC des adulten zentralen Nervensystems eines
Säugetieres 32
Abbildung 1.7 [nach Karl, 2004]: Neurogene Zonen und neurale Stammzellen des
adulten humanen Gehirns 33
Abbildung 4.1: Hemmung des Zellwachstums durch Xanthohumol (8) nach 24
Stunden 53
Abbildung 4.2: Hemmung des Zellwachstums durch Desmethylxanthohumol (9) nach
24 Stunden 54
Abbildung 4.3: Durch 8 Prenylnaringenin (11) induzierte Proliferationshemmung nach
24 Stunden 55
Abbildung 4.4: Inhibition der Proliferation durch 8 Furfurylnaringenin (38) nach 24
Stunden 56
Abbildung 4.5: Hemmung des Zellwachstums bei Zugabe von 8 Geranylnaringenin
(44) nach 24 Stunden 57
Abbildung 4.6: Proliferationshemmung durch Inkubation mit 8 Cinnamylnaringenin
(25) nach 24 h 58
Abbildung 4.7: Zytotoxizität von Xanthohumol nach 48 h 60
Abbildung 4.8: Zytotoxizität von Xanthohumol (8) nach 1,2 und 4 h 61
Abbildung 4.9: Zytotoxizität von Desmethylxanthohumol (9) nach 48 h 62
Abbildung 4.10: Zytotoxizität von Desmethylxanthohumol (9) nach 1,2 und 4 h 63
Abbildung 4.11: LDH Aktivität von 8 Prenylnaringenin (11) nach 48 Stunden 64
Abbildung 4.12: Zytotoxizität von 8 Prenylnaringenin (11) nach 1, 2 und 4 Stunden.65
Abbildung 4.13: Zytotoxizität von 8 Furfurylnaringenin (24) nach 48 Stunden 65
Abbildung 4.14: Zytotoxizität von 8 Geranylnaringenin (26) nach 48 Stunden 66
VI
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Abbildungsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
Abbildung 4.15: Zytotoxizität von 8 Geranylnaringenin nach 1, 2 und 4 Stunden 67
Abbildung 4.16: Zytotoxizität von 8 Cinnamylnaringenin (25) nach 48 Stunden 68
Abbildung 4.17: Zytotoxizität von 8 Cinnamylnaringenin (25) nach 1, 2 und 4
Stunden 69
Abbildung 4.18: Induktion von Apoptose nach 72 Stunden 70
Abbildung 4.19: Induktion von Apoptose nach 72 h Inkubation durch
Desmethylxanthohumol (9) 71
Abbildung 4.20: Ausmaß der DNA Fragmentierung nach 72 h Induktion mit 8
Prenylnaringenin (11) 72
Abbildung 4.21: Durch 8 Geranylnaringenin (26) induzierte DNA Fragmentierung
nach 72 Stunden 73
Abbildung 4.22: Induktion von Apoptose durch 8 Cinnamylnaringenin (25) nach 72
Stunden 74
Abbildung 4.23: Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials AVm nach 48 h
Inkubation mit Xanthohumol (8) 75
Abbildung 4.24: Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials AH^ nach 48 h
Inkubation mit Desmethylxanthohumol (9) 76
Abbildung 4.25: Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials A^m nach 48 h
Inkubation mit 8 Prenylnaringenin (11) 77
Abbildung 4.26: Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials AH^ nach 48 h
Inkubation mit 8 Geranylnaringenin (26) 78
Abbildung 4.27: Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials A^m nach 48 h
Inkubation mit 8 Cinnamylnaringenin (25) 79
Abbildung 4.28: Verringerung der Zellzahl durch 8 Prenylnaringenin (11) nach 7 d. 80
Abbildung 4.29: Inhibition der Proliferation durch Xanthohumol (8) nach 7 d 81
Abbildung 4.30: Hemmung des Wachstums der adulten Stammzellen der SVZ 83
Abbildung 4.31: Apoptoseinduzierende Wirkung nach 7 Tagen an aNSC der SVZ.. 84
Abbildung 4.32: Wachstumshemmende Effekte des Xanthohumols (8) 85
Abbildung 4.33: Wachstumshemmung durch 8 Prenylnaringenin (11) bei
Stammzellen der SVZ 86
Abbildung 4.34: Hemmung des Wachstums der adulten Stammzellen des
Hippocampus 87
Abbildung 4.35: Apoptoseinduzierende Wirkung nach 7 Tagen an aNSC des
Hippocampus 88
VII
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Abbildungsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen __
Abbildung 4.36: Wachstumsinduktion durch Xanthohumol (8) bei aNSC des
Hippocampus 89
Abbildung 5.1: Räumliche Struktur von 8 Prenylnaringenin (11) 103
Abbildung 5.2: Räumliche Struktur von ß Estradiol (1) 104
Abbildung 6.1: DC des Acetonextrakts: 121
Abbildung 6.2: DC der SC des Acetonextrakts (System I) 124
Abbildung 6.3: Hochauflösendes MS Spektrum von Xanthohumol (8) 126
Abbildung 6.4: Cl Fragmentierung von Xanthohumol 127
Abbildung 6.5: UV Spektrum von Xanthohumol 128
Abbildung 6.6:1 H NMR Spektrum des Xanthohumols 130
Abbildung 6.7: HPLC Chromatogramm der Fraktion 7 132
Abbildung 6.8: Das GC/MS Chromatogramm des Ansatzes zeigt die Peaks des
Produktes 7 und der Edukte 16 und 19 143
VIII
Antikanzerogene und Neuropratektive Effekte Formelverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
Formelverzeichnis:
Formel 1.1: Struktur von Estrogen (ß Estradiol, Estra 1,3,5 trien 3,17ß diol) und
Progesteron (Pregn 4 en 3,20 dion) 13
Formel 3.1: Struktur des Phloroglucins (3) und der Hopfenbitterstoffe 39
Formel 3.2: Chalkongrundkörper (6) und Struktur wichtiger Chalkone 40
Formel 3.3: Basenkatalysierte Zyklisierung der Chalkone 41
Formel 3.4: Struktur der bekanntesten Hopfenflavanone 42
Formel 3.5: Nucleophiler Angriff 43
Formel 3.6: Mesomeriestabilisierung des Enolations 44
Formel 3.7: Mesomerie des Phenolations von 16 45
Formel 3.8: Reaktion von Benzylmethylketon 45
Formel 3.9: Es erfolgt keine Reaktion von 1 (2,4 Dihydroxy phenyl) ethanon (19) mit
4 Hydroxybenzaldehyd(16) 46
Formel 3.10: Ausschnitt der Chalkonstruktur wie sie Desmethylxanthohumol zeigt.. 47
Formel 3.11: Bildung von 1 [2,4,6 Trihydroxy 3 (methylbut 2 enyl) phenyl] ethanon
(21) 47
Formel 3.12: Synthese von 3 (4 Hydroxy phenyl) 1 [2,4,6 trihydroxy
3 (3 methyl but 2 enyl) phenyl] prop 2 en 1 on (9) 48
Formel 3.13: Synthese der Naringenine 49
Formel 3.14: Chemische Struktur von 8 Prenylnaringenin (11), 8 Furfurylnaringenin
(24), 8 Cinnamylnaringenin (25) and 8 Geranylnaringenin (26) 50
Formel 5.1: Das Molekül 1 [2,4,6 Trihydroxy 3 (3 methyl but 2 enyl) phenyl] ethanon
(21) 94
Formel 5.2: Die Protektion mit MEM CI bildet überwiegend 1 [2 Hydroxy 4,6 bis (2
methoxy ethoxymethoxy) phenyl] ethanon (34) 95
Formel 5.3: Die Herstellung von Chalkonen nach der Hösch Keton Synthese 96
Formel 5.4: Synthese von 4 Hydroxyzimtsäurenitril (43) 97
Formel 5.5: Sesselkonformation des Übergangszustands derClaisen Umlagerung 99
Formel 5.6: Struktur von Flavopiridol® 102
Formel 6.1: Zytotoxizitäts Assay: 115
Formel 6.2: Chalkongrundstruktur 131
IX
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Formelverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen .
Formel 6.3: Reaktion von Benzylmethylketon 135
Formel 6.4: Es erfolgt keine Reaktion von 1 (2,4 Dihydroxy phenyl) ethanon (19) mit
4 Hydroxybenzaldehyd (16) 136
Formel 6.5: Schützen des 4 Hydroxybenzaldehyds (16) mit THP: 136
Formel 6.6: Schützen des 2,4 Dihydroxyacetophenon (19) mit THP: 138
Formel 6.7: Aldolkondensation von 1 [2 Hydroxy 4 (tetrahydro pyran 2 yloxy)
phenyl] ethanon (50) und 4 (2 Tetrahydropyranyl)oxybenzaldehyd (49):
140
Formel 6.8: Spaltung der THP Ether unter saurer Katalyse 142
Formel 6.9: Bildung von 1 [2,4,6 Trihydroxy 3 (3 methyl but 2 enyl) phenyl] ethanon
(21) 145
Formel 6.10: MOM Protektion von Trihydroxyacetophenon 147
Formel 6.11: MOM Protektion von 4 Hydroxybenzaldehyd 149
Formel 6.12: Synthese von Desmethylxanthohumol (9) 150
Formel 6.13: Synthese des Diacetylnaringenins (28): 152
Formel 6.14: Synthese von 2 (4 Acetoxy phenyl) 5 (3 methyl but 2 enyloxy) 4 oxo
chroman 7 yl acetat (29): 154
Formel 6.15: Eu(Fod)3 katalysierte Claisen Umlagerung 157
Formel 6.16: Verseifung des Diacetats 7 zum 8 Prenylnaringenin (11) 159
Formel 6.17: Synthese des Furfurylethers (30): 161
Formel 6.18: Eu(Fod)3 katalysierte Claisen Umlagerung 163
Formel 6.19: Verseifung des Diacetats 53 zum Produkt 4 ,5,7 trihydroxy 8
(furanylmethyl) flavanon (24) 163
Formel 6.20: Synthese des Cinnamylethers (31) 165
Formel 6.21: Eu(Fod)3 katalysierte Claisen Umlagerung 167
Formel 6.22: Verseifung des Diacetats 54 zum Produkt 4 ,5,7 Trihydroxy 8 (trans 3
phenyl 2 propenyl) flavanon (25) 167
Formel 6.23: Synthese des Geranylethers 32 169
Formel 6.24: Eu(Fod)3 katalysierte Claisen Umlagerung 171
Formel 6.25: Verseifung des Diacetats 55 zum Produkt 4 ,5,7 trihydroxy
8 (trans 3 , 7 dimethyl 2 , 6 octadienyl) flavanon (26) 171
X
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Tabellenverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
Tabellenverzeichnis:
Tabelle 1.1: Hopfenanbauflächen [LfL, Jahresbericht 2003] 4
Tabelle 1.2: Inhaltsstoffe getrockneter Dolden [Steinhaus, 2000; Forster, 1998] 7
Tabelle 1.3: Hopfensorten 2003 in der Hallertau [LfL, Jahresbericht 2003] 8
Tabelle 1.4: Entwicklung des Bierabsatzes in Deutschland [Statistisches Bundesamt,
2005] 9
Tabelle 1.5: Liste der bisher entdeckten Caspasen [www.sghms.ac.uk]: 24
Tabelle 3.1: Gehalte an Polyphenolen in Hopfen [Forster, 1998]: 39
Tabelle 6.1: Bedingungen: DC System I: 109
Tabelle 6.2: Bedingungen DC System II: 110
Tabelle 6.3: Bedingungen DC System III: 110
Tabelle 6.4: Bedingungen SC System I: 110
Tabelle 6.5: Bedingungen SC System II: 111
Tabelle 6.6: HPLC Bedingungen: 111
Tabelle 6.7: Multiplizitäten 112
Tabelle 6.8: GC/MS Bedingungen: 112
Tabelle 6.9: UV/VIS Spektrometer: 113
Tabelle 6.10: Hochauflösende MS: 114
Tabelle 6.11: Fraktionen der SC: 122
Tabelle 6.12: SC Aufreinigung des Ansatzes 141
Tabelle 6.13: GC/MS: Das Chromatogramm (siehe Abb. 6.11) liefert drei Signale, die
vom Produkt 7 und den Edukten 16 und 19 herrühren: 143
Tabelle 6.14: SC Aufreinigung des Ansatzes. Die DC Analytik wurde mit dem
System II durchgeführt 144
XI
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| adam_txt |
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Inhaltsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
Inhaltsverzeichnis:
Inhaltsverzeichnis: I
Abbildungsverzeichnis: VI
Formelverzeichnis: IX
Tabellenverzeichnis: XI
Glossar: XII
1 Einleitung: 1
1.1 Heilpflanzen in der Antike: 2
1.2 Tradition des Hopfenanbaus: 3
1.3 Botanische Beschreibung und Anbau: 5
1.4 Sorten und Umsatz: 8
1.5 Medizinische Anwendung im Mittelalter: 10
1.6 Pharmakologie: 11
1.6.1 Sedierende Wirkung: 11
1.6.2 Antibakterielle / Antimykotische Wirkung 12
1.6.3 Estrogene Wirkung: 12
1.6.3.1 Klassische Estrogenrezeptoren 13
1.6.3.2 Nichtklassische Estrogenrezeptoren: 15
1.6.3.3 Wirkungen von Estrogen und Phytoestrogenen: 16
1.6.4 Antivirale Aktivität: 18
1.6.5 Antikanzerogene Wirkung: 19
1.7 Grundlagen der Apoptose: 20
1.7.1 Extrinsische Signale: 21
I
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Inhaltsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
1.7.2 Intrinsische Signale: 26
1.7.3 Nukleare Effekte der Apoptose 26
1.7.4 Apoptose bei Tumorzellen 28
1.8 Leukämie: 28
1.9 Adulte Neurale Stammzellen: 30
2 Aufgabenstellung: 37
3 Einführung in die Chemie der Hopfenphenole: 39
3.1 Besonderheiten der Struktur der Chalkone: Probleme bei der
Synthese des Xanthohumols 42
3.2 Synthese von Desmethylxanthohumol 47
3.3 Synthese der Naringenine 48
4 Ergebnisse: 51
4.1 Effekte bei BJAB Mock Zellen 51
4.1.1 Antiproliferative Wirkung: 52
4.1.2 Zytotoxische Wirkung: 59
4.1.3 Apoptotische Wirkung: 69
4.1.4 Änderung des mitochondrialen Membranpotentials: 75
4.2 Effekte bei neuralen Zelllinien 80
4.2.1 Antikanzerogene Wirkung: NTERA 2 Zelllinie 80
4.2.2 Antiproliferative und Apoptotische Wirkung 82
4.2.2.1 Zellen der Subventrikularzone (SVZ): 82
4.2.2.2 Zellen des Hippocampus (HC) 86
4.2.3 Proliferationsinduktion durch Xanthohumol 88
5 Diskussion: 91
5.1 Extraktion der Hopfendolden: 91
5.2 Chemische Synthesen: 92
5.2.1 Synthese der Chalkone: 92
II
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Inhaltsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
5.2.1.1 Claisen Kondensation: 92
5.2.1.2 Hösch Keton Synthese: 96
5.2.1.3 Synthesen mit Acrylnitril 97
5.2.2 Synthese der Naringenine: 98
5.3 in vitro Zelltests: 99
5.3.1 BJAB Mock Zellen: 99
5.3.2 Neurale Zelllinien: 102
5.4 Ausblick: 106
6 Experimenteller Teil: 109
6.1 Methoden: 109
6.1.1 Allgemeine Arbeitstechnik: 109
6.1.2 Analytische Methoden: 109
6.1.2.1 Dünnschichtchromatographie: 109
6.1.2.2 Säulenchromatographie: 110
6.1.2.3 Präparative RP HPLC: 111
6.1.2.4 Kernresonanzspektroskopie: 111
6.1.2.5 Gaschromatographie / MS Detektion: 112
6.1.2.6 IR Spektroskopie: 113
6.1.2.7 UV/VIS Spektroskopie: 113
6.1.2.8 Hochauflösende MS: 114
6.1.3 Biochemische Tests an BJOB Mock Zellen: 114
6.1.3.1 Kulturmedium: 114
6.1.3.2 Bestimmung der Zellzahl: 114
6.1.3.3 Messung der Zytotoxizität: 115
6.1.3.4 Messung der DNA Fragmentierung: 116
6.1.3.5 Messung der Änderung des mitochondrialen
Membranpotentials 116
6.1.4 Biologische Tests an neuralen Zellen: 117
6.1.4.1 Kulturmedien: 117
6.1.4.2 Durchführung der Messungen: 118
6.2 Extraktion von Hopfen: 118
III
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Inhaltsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen .
6.2.1 Durchführung: 120
6.2.2 Säulenchromatographie: 122
6.2.3 Gewinnung von reinem Xanthohumol durch SC: 125
6.2.4 Gewinnung von reinem Xanthohumol durch RP HPLC: 131
6.3 Synthese von Chalkonen: 133
6.3.1 Synthese von 4, 2', 4' Trihydroxychalkon: 134
6.3.1.1 Synthese von 4 (2 Tetrahydropyranyl)oxybenzaldehyd:.136
6.3.1.2 Synthese von 1 [2 Hydroxy 4 (tetrahydro pyran 2 yloxy)
phenyl] ethanon: 138
6.3.1.3 Herstellung von 1 (2' Hydroxy 4' (2 tetrahydropyranyl)
oxyphenyl) 3 (4 (2 tetrahydropyranyl)oxyphenyl)
prop 2 en 1 on 139
6.3.1.4 Synthese von 141
1 (2',4' Dihydroxyphenyl) 3 (4 hydroxy phenyl)
prop 2 en 1 on: 141
6.3.2 Synthese von Desmethylxanthohumol: 145
6.3.2.1 Herstellung von 145
2,4,6 Trihydroxy 3(3' methylbut 2' enyl)acetophenon (21):145
6.3.2.2 1 [2,6 Dihydroxy 4 methoxymethoxy 3 (3' rnethyl but 2' enyl)
phenyl] ethanon (22): 147
6.3.2.3 4 Methoxymethoxybenzaldehyd(23): 149
6.3.2.4 Synthese von 3 (4 Hydroxy phenyl) 1 [2',4',6' trihydroxy 3'
(3" methyl but 2" enyl) phenyl] prop 2 en 1 on (9): 150
6.4 Synthese von Naringeninen: 152
6.4.1 Synthese von 8 Prenylnaringenin: 152
6.4.1.1 2 (4' Acetoxy phenyl) 5 hydroxy 4 oxo chroman 7 yl acetat.
152
6.4.1.2 2 (4' Acetoxy phenyl) 5 (3" methyl but 2" enyloxy) 4 oxo
chroman 7 yl acetat (29): 154
6.4.1.3 2 (4' Acetoxy phenyl) 5 hydroxy 8 (3" methyl but 2" enyl) 4
oxo chroman 7 yl acetat (52): 157
6.4.1.4 8 Prenylnaringenin(11): 159
6.4.2 Synthese von 8 Furfurylnaringenin: 161
IV
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Inhaltsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
6.4.2.1 2 (4' Acetoxy phenyl) 5 (furanmethyloxy) 4 oxo chroman 7
yl acetat (30): 161
6.4.2.2 4',5,7 Trihydroxy 8 (furanylmethyl) flavanon (24): 162
6.4.3 Synthese von 8 Cinnamylnaringenin: 165
6.4.3.1 2 (4' Acetoxy phenyl) 5 (trans 3" phenyl 2" propenyloxy) 4
oxo chroman 7 yl acetat (31): 165
6.4.3.2 4',5,7 Trihydroxy 8 (trans 3" phenyl 2" propenyl) flava non
(25): 166
6.4.4 Synthese von 8 Geranylnaringenin: 169
6.4.4.1 2 (4' Acetoxy phenyl) 5 (trans 3",7" dimethyl 2",6"
octadienyloxy) 4 oxo chroman 7 yl acetat 169
6.4.4.2 4',5,7 Trihydroxy 8 (trans 3",7" dimethyl 2",6" octadienyl)
flavanon (26): 170
7 Zusammenfassung: 173
8 Literaturverzeichnis: 177
9 Lebenslauf: 195
V
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Abbildungsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
Abbildungsverzeichnis:
Abbildung 1.1: Illustration einer weiblichen Hopfenpflanze mit reifen Dolden
[Schmidsberger, 1988] 6
Abbildung 1.2: Prinzip der Signalübertragung durch Estrogenrezeptoren 14
Abbildung 1.3: Signalübertragung durch CD 95 22
Abbildung 1.4: Zwei apoptotische Pfade: 25
Abbildung 1.5: Fragmentierung der DNA durch CAD 27
Abbildung 1.6: Neurogenese und NSC des adulten zentralen Nervensystems eines
Säugetieres 32
Abbildung 1.7 [nach Karl, 2004]: Neurogene Zonen und neurale Stammzellen des
adulten humanen Gehirns 33
Abbildung 4.1: Hemmung des Zellwachstums durch Xanthohumol (8) nach 24
Stunden 53
Abbildung 4.2: Hemmung des Zellwachstums durch Desmethylxanthohumol (9) nach
24 Stunden 54
Abbildung 4.3: Durch 8 Prenylnaringenin (11) induzierte Proliferationshemmung nach
24 Stunden 55
Abbildung 4.4: Inhibition der Proliferation durch 8 Furfurylnaringenin (38) nach 24
Stunden 56
Abbildung 4.5: Hemmung des Zellwachstums bei Zugabe von 8 Geranylnaringenin
(44) nach 24 Stunden 57
Abbildung 4.6: Proliferationshemmung durch Inkubation mit 8 Cinnamylnaringenin
(25) nach 24 h 58
Abbildung 4.7: Zytotoxizität von Xanthohumol nach 48 h 60
Abbildung 4.8: Zytotoxizität von Xanthohumol (8) nach 1,2 und 4 h 61
Abbildung 4.9: Zytotoxizität von Desmethylxanthohumol (9) nach 48 h 62
Abbildung 4.10: Zytotoxizität von Desmethylxanthohumol (9) nach 1,2 und 4 h 63
Abbildung 4.11: LDH Aktivität von 8 Prenylnaringenin (11) nach 48 Stunden 64
Abbildung 4.12: Zytotoxizität von 8 Prenylnaringenin (11) nach 1, 2 und 4 Stunden.65
Abbildung 4.13: Zytotoxizität von 8 Furfurylnaringenin (24) nach 48 Stunden 65
Abbildung 4.14: Zytotoxizität von 8 Geranylnaringenin (26) nach 48 Stunden 66
VI
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Abbildungsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
Abbildung 4.15: Zytotoxizität von 8 Geranylnaringenin nach 1, 2 und 4 Stunden 67
Abbildung 4.16: Zytotoxizität von 8 Cinnamylnaringenin (25) nach 48 Stunden 68
Abbildung 4.17: Zytotoxizität von 8 Cinnamylnaringenin (25) nach 1, 2 und 4
Stunden 69
Abbildung 4.18: Induktion von Apoptose nach 72 Stunden 70
Abbildung 4.19: Induktion von Apoptose nach 72 h Inkubation durch
Desmethylxanthohumol (9) 71
Abbildung 4.20: Ausmaß der DNA Fragmentierung nach 72 h Induktion mit 8
Prenylnaringenin (11) 72
Abbildung 4.21: Durch 8 Geranylnaringenin (26) induzierte DNA Fragmentierung
nach 72 Stunden 73
Abbildung 4.22: Induktion von Apoptose durch 8 Cinnamylnaringenin (25) nach 72
Stunden 74
Abbildung 4.23: Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials AVm nach 48 h
Inkubation mit Xanthohumol (8) 75
Abbildung 4.24: Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials AH^ nach 48 h
Inkubation mit Desmethylxanthohumol (9) 76
Abbildung 4.25: Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials A^m nach 48 h
Inkubation mit 8 Prenylnaringenin (11) 77
Abbildung 4.26: Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials AH^ nach 48 h
Inkubation mit 8 Geranylnaringenin (26) 78
Abbildung 4.27: Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials A^m nach 48 h
Inkubation mit 8 Cinnamylnaringenin (25) 79
Abbildung 4.28: Verringerung der Zellzahl durch 8 Prenylnaringenin (11) nach 7 d. 80
Abbildung 4.29: Inhibition der Proliferation durch Xanthohumol (8) nach 7 d 81
Abbildung 4.30: Hemmung des Wachstums der adulten Stammzellen der SVZ 83
Abbildung 4.31: Apoptoseinduzierende Wirkung nach 7 Tagen an aNSC der SVZ. 84
Abbildung 4.32: Wachstumshemmende Effekte des Xanthohumols (8) 85
Abbildung 4.33: Wachstumshemmung durch 8 Prenylnaringenin (11) bei
Stammzellen der SVZ 86
Abbildung 4.34: Hemmung des Wachstums der adulten Stammzellen des
Hippocampus 87
Abbildung 4.35: Apoptoseinduzierende Wirkung nach 7 Tagen an aNSC des
Hippocampus 88
VII
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Abbildungsverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen _
Abbildung 4.36: Wachstumsinduktion durch Xanthohumol (8) bei aNSC des
Hippocampus 89
Abbildung 5.1: Räumliche Struktur von 8 Prenylnaringenin (11) 103
Abbildung 5.2: Räumliche Struktur von ß Estradiol (1) 104
Abbildung 6.1: DC des Acetonextrakts: 121
Abbildung 6.2: DC der SC des Acetonextrakts (System I) 124
Abbildung 6.3: Hochauflösendes MS Spektrum von Xanthohumol (8) 126
Abbildung 6.4: Cl Fragmentierung von Xanthohumol 127
Abbildung 6.5: UV Spektrum von Xanthohumol 128
Abbildung 6.6:1 H NMR Spektrum des Xanthohumols 130
Abbildung 6.7: HPLC Chromatogramm der Fraktion 7 132
Abbildung 6.8: Das GC/MS Chromatogramm des Ansatzes zeigt die Peaks des
Produktes 7 und der Edukte 16 und 19 143
VIII
Antikanzerogene und Neuropratektive Effekte Formelverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
Formelverzeichnis:
Formel 1.1: Struktur von Estrogen (ß Estradiol, Estra 1,3,5 trien 3,17ß diol) und
Progesteron (Pregn 4 en 3,20 dion) 13
Formel 3.1: Struktur des Phloroglucins (3) und der Hopfenbitterstoffe 39
Formel 3.2: Chalkongrundkörper (6) und Struktur wichtiger Chalkone 40
Formel 3.3: Basenkatalysierte Zyklisierung der Chalkone 41
Formel 3.4: Struktur der bekanntesten Hopfenflavanone 42
Formel 3.5: Nucleophiler Angriff 43
Formel 3.6: Mesomeriestabilisierung des Enolations 44
Formel 3.7: Mesomerie des Phenolations von 16 45
Formel 3.8: Reaktion von Benzylmethylketon 45
Formel 3.9: Es erfolgt keine Reaktion von 1 (2,4 Dihydroxy phenyl) ethanon (19) mit
4 Hydroxybenzaldehyd(16) 46
Formel 3.10: Ausschnitt der Chalkonstruktur wie sie Desmethylxanthohumol zeigt. 47
Formel 3.11: Bildung von 1 [2,4,6 Trihydroxy 3 (methylbut 2 enyl) phenyl] ethanon
(21) 47
Formel 3.12: Synthese von 3 (4 Hydroxy phenyl) 1 [2,4,6 trihydroxy
3 (3 methyl but 2 enyl) phenyl] prop 2 en 1 on (9) 48
Formel 3.13: Synthese der Naringenine 49
Formel 3.14: Chemische Struktur von 8 Prenylnaringenin (11), 8 Furfurylnaringenin
(24), 8 Cinnamylnaringenin (25) and 8 Geranylnaringenin (26) 50
Formel 5.1: Das Molekül 1 [2,4,6 Trihydroxy 3 (3 methyl but 2 enyl) phenyl] ethanon
(21) 94
Formel 5.2: Die Protektion mit MEM CI bildet überwiegend 1 [2 Hydroxy 4,6 bis (2
methoxy ethoxymethoxy) phenyl] ethanon (34) 95
Formel 5.3: Die Herstellung von Chalkonen nach der Hösch Keton Synthese 96
Formel 5.4: Synthese von 4 Hydroxyzimtsäurenitril (43) 97
Formel 5.5: Sesselkonformation des Übergangszustands derClaisen Umlagerung 99
Formel 5.6: Struktur von Flavopiridol® 102
Formel 6.1: Zytotoxizitäts Assay: 115
Formel 6.2: Chalkongrundstruktur 131
IX
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Formelverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen .
Formel 6.3: Reaktion von Benzylmethylketon 135
Formel 6.4: Es erfolgt keine Reaktion von 1 (2,4 Dihydroxy phenyl) ethanon (19) mit
4 Hydroxybenzaldehyd (16) 136
Formel 6.5: Schützen des 4 Hydroxybenzaldehyds (16) mit THP: 136
Formel 6.6: Schützen des 2,4 Dihydroxyacetophenon (19) mit THP: 138
Formel 6.7: Aldolkondensation von 1 [2 Hydroxy 4 (tetrahydro pyran 2 yloxy)
phenyl] ethanon (50) und 4 (2 Tetrahydropyranyl)oxybenzaldehyd (49):
140
Formel 6.8: Spaltung der THP Ether unter saurer Katalyse 142
Formel 6.9: Bildung von 1 [2,4,6 Trihydroxy 3 (3 methyl but 2 enyl) phenyl] ethanon
(21) 145
Formel 6.10: MOM Protektion von Trihydroxyacetophenon 147
Formel 6.11: MOM Protektion von 4 Hydroxybenzaldehyd 149
Formel 6.12: Synthese von Desmethylxanthohumol (9) 150
Formel 6.13: Synthese des Diacetylnaringenins (28): 152
Formel 6.14: Synthese von 2 (4 Acetoxy phenyl) 5 (3 methyl but 2 enyloxy) 4 oxo
chroman 7 yl acetat (29): 154
Formel 6.15: Eu(Fod)3 katalysierte Claisen Umlagerung 157
Formel 6.16: Verseifung des Diacetats 7 zum 8 Prenylnaringenin (11) 159
Formel 6.17: Synthese des Furfurylethers (30): 161
Formel 6.18: Eu(Fod)3 katalysierte Claisen Umlagerung 163
Formel 6.19: Verseifung des Diacetats 53 zum Produkt 4',5,7 trihydroxy 8
(furanylmethyl) flavanon (24) 163
Formel 6.20: Synthese des Cinnamylethers (31) 165
Formel 6.21: Eu(Fod)3 katalysierte Claisen Umlagerung 167
Formel 6.22: Verseifung des Diacetats 54 zum Produkt 4',5,7 Trihydroxy 8 (trans 3"
phenyl 2" propenyl) flavanon (25) 167
Formel 6.23: Synthese des Geranylethers 32 169
Formel 6.24: Eu(Fod)3 katalysierte Claisen Umlagerung 171
Formel 6.25: Verseifung des Diacetats 55 zum Produkt 4',5,7 trihydroxy
8 (trans 3", 7" dimethyl 2", 6" octadienyl) flavanon (26) 171
X
Antikanzerogene und Neuroprotektive Effekte Tabellenverzeichnis
von Hopfeninhaltsstoffen
Tabellenverzeichnis:
Tabelle 1.1: Hopfenanbauflächen [LfL, Jahresbericht 2003] 4
Tabelle 1.2: Inhaltsstoffe getrockneter Dolden [Steinhaus, 2000; Forster, 1998] 7
Tabelle 1.3: Hopfensorten 2003 in der Hallertau [LfL, Jahresbericht 2003] 8
Tabelle 1.4: Entwicklung des Bierabsatzes in Deutschland [Statistisches Bundesamt,
2005] 9
Tabelle 1.5: Liste der bisher entdeckten Caspasen [www.sghms.ac.uk]: 24
Tabelle 3.1: Gehalte an Polyphenolen in Hopfen [Forster, 1998]: 39
Tabelle 6.1: Bedingungen: DC System I: 109
Tabelle 6.2: Bedingungen DC System II: 110
Tabelle 6.3: Bedingungen DC System III: 110
Tabelle 6.4: Bedingungen SC System I: 110
Tabelle 6.5: Bedingungen SC System II: 111
Tabelle 6.6: HPLC Bedingungen: 111
Tabelle 6.7: Multiplizitäten 112
Tabelle 6.8: GC/MS Bedingungen: 112
Tabelle 6.9: UV/VIS Spektrometer: 113
Tabelle 6.10: Hochauflösende MS: 114
Tabelle 6.11: Fraktionen der SC: 122
Tabelle 6.12: SC Aufreinigung des Ansatzes 141
Tabelle 6.13: GC/MS: Das Chromatogramm (siehe Abb. 6.11) liefert drei Signale, die
vom Produkt 7 und den Edukten 16 und 19 herrühren: 143
Tabelle 6.14: SC Aufreinigung des Ansatzes. Die DC Analytik wurde mit dem
System II durchgeführt 144
XI |
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