Entwicklung und Charakterisierung verschiedener Varianten eines chimären CD19 Antikörpers zur Behandlung von akuten lymphoblastischen Leukämien (ALL) der B-Zellreihe:
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| Format: | Thesis Book |
| Language: | German English |
| Published: |
2005
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| Subjects: | |
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|---|---|
| adam_text |
^ Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis Seite
1 Zusammenfassung 1
2 Einleitung 3
2.1 Leukämien 3
2.1.1 Definition und Häufigkeit 3
2.1.2 Diagnose 4
2.1.3 Diagnose und Klassifizierung der ALL 5
2.2 Konventionelle Therapieoptionen zur Behandlung der ALL 7
2.2.1 Chemotherapie 7
2.2.2 Transplantation mit hämatopoetischen Stammzellen 8
2.2.3 Immunrekonstitution nach Stammzelltransplantation 9
2.3 Antikörper-basierte Strategien zur Behandlung der ALL 11
2.3.1 Wirkmechanismen therapeutischer Antikörper 11
2.3.2 Optimierung therapeutischer Antikörper durch Reduktion der Immuno-
genität 15
2.3.3 Optimierung Antikörper-vermittelter Effektorfunktionen 17
2.4 Zielantigene für eine Antikörper-basierte Therapie der ALL 23
2.4.1 Allgemeine Anforderungen 23
2.4.2 Zielantigene auf ALL-Zellen der B-Zellreihe 23
2.4.3 Das BHymphoide Zielantigen CD19 auf ALL-Zellen 24
3 Problemstellung 27
4 Ergebnisse 28
4.1 Herstellung eines Chimären CD19 Antikörpers 28
4.1.1 Klonierung des baculoviralen Expressionsvektors für den Chimären
CD19 Antikörper 30
4.1.2 Expression des Chimären CD19 Antikörpers in Insektenzellen 31
4.1.3 Funktionelle Charakterisierung des Chimären Antikörpers CD19-
4G7chim in vitro 33
4.1.4 Evaluierung des zytotoxischen Potentials des Chimären CD19 Anti¬
körpers 35
Inhaltsverzeichnis _
4.2 Herstellung chimärer CD19 Antikörper in Säugerzellen 41
4.2.1 Herstellung eines Expressionsvektors für die Produktion des Chimären
CD19 Antikörper in Säugerzellen 42
4.2.2 Funktionelle Charakterisierung des in Säugerzellen exprimierten Chi¬
mären CD19 Antikörper in vitro 43
4.3 Die Modifikation Fc-gebundener Oligosaccharidstrukturen beein-
flusst das zytotoxische Potential chimärer CD19 Antikörper 45
4.3.1 Herstellung von Plasmiden zur optimierten Expression verschiedener
Varianten des Chimären CD19 Antikörpers 46
4.3.2 Untersuchungen zur Co-Expression des Chimären CD19 Antikörpers
und GnTIII 48
4.3.3 Funktionelle Charakterisierung der Chimären CD19 Antikörper-Varian¬
ten 50
4.3.4 Analyse der N-gebundenen Oligosaccharide 52
4.3.5 Vergleichende Untersuchungen zur Vermittlung von ADCC durch die
drei Chimären CD19 Antikörper-Varianten 56
5 Diskussion 61
6 Material und Methoden 74
6.1 Materialien 74
6.1.1 Chemikalien und Enzyme 74
6.1.2 Allgemeine Puffer und Lösungen 74
6.1.3 Vektoren 74
6.1.4 Oligonukleotide 75
6.1.5 Bakterienstamm 75
6.1.6 Zellkulturmedien 76
6.1.7 Zelllinien 76
6.1.8 Antikörper 77
6.2 Methoden 78
6.2.1 Standardmethoden 78
6.2.2 Klonierungen 78
6.2.3 Baculovirale Expression und Aufreinigung des Chimären CD19
Antikörpers 80
Inhaltsverzeichnis
6.2.4 Expression und Aufreinigung der Chimären CD19 Antikörper-Varianten
4G7chim und 4G7chim-GnTIII, sowie des Fusionsproteins 4G7scFv-
GFP in 293T Zellen 81
6.2.5 Bestimmung der Antikörper-Konzentration mittels Sandwich-ELISA 82
6.2.6 Herstellung von Zelllysaten transfizierter 293T Zellen 82
6.2.7 SDS-PAGE und Western-Transfer Experimente 83
6.2.8 Isolierung von mononukleären Zellen (MNCs) 83
6.2.9 Isolierung von Transplantat-abgeleiteten MNCs von Patienten nach
Transplantation 84
6.2.10 Anreicherung von CD56* Zellen 84
6.2.11 Durchflusszytometrie 84
6.2.12 Bestimmung der Equilibriumkonstanten (KD) der CD19 Antikörper
durch Immunfluoreszenz 85
6.2.13 Zytotoxizitätsexperimente 86
6.2.14 Analyse der N-gebundenen Oligosaccharide für die Chimären CD19
Antikörper-Varianten 87
6.2.15 Statistische Analysen 87
7 Literatur 88
8 Weitere Informationsquellen, Internetseiten 102
9 Abkürzungsverzeichnis 103
10 Nachdrucke der eigenen Veröffentlichungen 106
Inhaltsverzeichnis
Verzeichnis der Abbildungen Seite
Abbildung 2-1: Wirkmechanismen therapeutischer Antikörper 11
Abbildung 2-2: Induktion einer T-Zell-Antwort durch monoklonale Antikörper 14
Abbildung 2-3: Schematische Darstellung gentechnisch modifizierter Antikör¬
per 16
Abbildung 2-4: Schematische Darstellung eines glykosylierten lgG1 Antikör¬
pers 20
Abbildung 2-5: Typische Strukturen N-gebundener Oligosaccharide in Säu¬
ger- und Insektenzellen 21
Abbildung 2-6: Die Expression verschiedener Zielantigene auf Zellen der B-
lymphoiden Reihe 24
Abbildung 4-1: Die drei Antikörper 4G7, HD37 und HJB erkennen konkur¬
rierende Epitope 29
Abbildung 4-2: Amplifikation der variablen Regionen der leichten (VL) und
schweren Kette (VH) des CD19 spezifischen scFv-Fragments
4G7 30
Abbildung 4-3: Schematische Darstellung des baculoviralen Expressionsvek¬
tors pAc-K-CH3/ CD19-4G7chim 31
Abbildung 4-4: Aufreinigung und Nachweis des Chimären Antikörpers CD19-
4G7chim aus Sf21 Insektenzellen 32
Abbildung 4-5: Nachweis der spezifischen Bindung des Chimären Antikörpers
CD19-4G7chim 33
Abbildung 4-6: Bestimmung der Gleichgewichtskonstanten (Ko) für den chi-
mären und den murinen CD19 Antikörper 34
Abbildung 4-7: Der Chimäre Antikörper CD19-4G7chim vermittelt spezifische
Lyse primärer B-Vorläufer ALL Blasten mit NK-Zellen gesun¬
der Spender als Effektoren trotz möglicher HLA Klasse I-
vermittelter inhibitorischer Signale 37
Abbildung 4-8: Donor-abgeleitete MNCs induzieren in Gegenwart des Chimä¬
ren Antikörpers CD19-4G7chim Lyse von MHH CALL4-Zellen 39
Abbildung 4-9: Der Chimäre CD19 Antikörper induziert ADCC von primären
cALL Blasten mit Donor-abgeleiteten Effektorzellen nach
Stammzelltransplantation 40
Inhaltsverzeichnis
Abbildung 4-10: Der chimäre CD 19 Antikörper vermittelt ADCC mit primären
Zielzellen und autologen Effektorzellen eines Patienten nach
Stammzelltransplantation 41
Abbildung 4-11: Schematische Darstellung des Expressionsvektors für die
Produktion des Chimären CD19 Antikörpers in Säugerzellen 42
Abbildung 4-12: Analyse des aufgereinigten Chimären CD19 Antikörpers aus
Zellkulturüberständen transient transfizierter 293T Zellen 43
Abbildung 4-13: Schematische Darstellung des Expressionsvektors
pSecTag2HygroC/GnTIII 46
Abbildung 4-14: Herstellung des Plasmids für die Expression des Chimären
CD19 Antikörpers in DHFR-negativen CHO-Zellen 48
Abbildung 4-15: Co-Expression des Chimären CD19 Antikörpers und GnTIII in
293T Zellen 49
Abbildung 4-16: Überprüfung der Aufreinigung unterschiedlich exprimierter chi¬
märer CD19 Antikörper 50
Abbildung 4-17: Spaltungsstellen der Enzyme PNGase F und Endo H an N-
gebundenen Kohlenhydratseitenketten 52
Abbildung 4-18: Analyse N-gebundener Oligosaccharide der Chimären CD 19
Antikörper 4G7chim-Sf21, 4G7chim und 4G7chim-GnTIII 53
Abbildung 4-19: Strukturen N-gebundener Oligosaccharide der Chimären CD19
Antikörper 4G7chim-Sf21, 4G7chim und 4G7chim-GnTIII 54
Abbildung 4-20: Vergleich der Antikörper-vetmittelten Tumorzelllyse durch
4G7chim-Sf21, 4G7chim und 4G7chim-GnTIII 57
Abbildung 4-21: Abhängigkeit der Antikörper-vermittelten Lyse vom eingesetz¬
ten E:T-Verhältnis 58
Abbildung 4-22: Die Chimären CD19 Antikörper 4G7chim-Sf21 und 4G7chim-
GnTIII induzieren potente ADCC gegenüber primären kryo-
konservierten B-Vorläufer ALL-Blasten 60
Inhaltsverzeichnis
Verzeichnis der Tabellen Seite
Tabelle 1: Anteil der Leukämien an allen Krebsneuerkrankungen in Deutsch¬
land 4
Tabelle 2: Immunologische Subtypen akuter lymphoblastischer Leukämien 6
Tabelle 3: Expression der unterschiedlichen FcyR-Klassen 13
Tabelle 4: Vergleich der Gleichgewichtskonstanten (Kd) unterschiedlich expri-
mierter chimärer CD19 Antikörper-Varianten 51
Tabelle 5: Quantitative Auswertung der MALDI/TOF-MS Spektren für
4G7chim und 4G7chim-GnTIII 55
Tabelle 6: Übersicht über die in dieser Arbeit verwendeten Primer 75
Tabelle 7: Übersicht über die in dieser Arbeit verwendeten Zelllinien 76
Tabelle 8: Übersicht über die in dieser Arbeit verwendeten Antikörper 77 |
| adam_txt |
^ Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis Seite
1 Zusammenfassung 1
2 Einleitung 3
2.1 Leukämien 3
2.1.1 Definition und Häufigkeit 3
2.1.2 Diagnose 4
2.1.3 Diagnose und Klassifizierung der ALL 5
2.2 Konventionelle Therapieoptionen zur Behandlung der ALL 7
2.2.1 Chemotherapie 7
2.2.2 Transplantation mit hämatopoetischen Stammzellen 8
2.2.3 Immunrekonstitution nach Stammzelltransplantation 9
2.3 Antikörper-basierte Strategien zur Behandlung der ALL 11
2.3.1 Wirkmechanismen therapeutischer Antikörper 11
2.3.2 Optimierung therapeutischer Antikörper durch Reduktion der Immuno-
genität 15
2.3.3 Optimierung Antikörper-vermittelter Effektorfunktionen 17
2.4 Zielantigene für eine Antikörper-basierte Therapie der ALL 23
2.4.1 Allgemeine Anforderungen 23
2.4.2 Zielantigene auf ALL-Zellen der B-Zellreihe 23
2.4.3 Das BHymphoide Zielantigen CD19 auf ALL-Zellen 24
3 Problemstellung 27
4 Ergebnisse 28
4.1 Herstellung eines Chimären CD19 Antikörpers 28
4.1.1 Klonierung des baculoviralen Expressionsvektors für den Chimären
CD19 Antikörper 30
4.1.2 Expression des Chimären CD19 Antikörpers in Insektenzellen 31
4.1.3 Funktionelle Charakterisierung des Chimären Antikörpers CD19-
4G7chim in vitro 33
4.1.4 Evaluierung des zytotoxischen Potentials des Chimären CD19 Anti¬
körpers 35
Inhaltsverzeichnis _
4.2 Herstellung chimärer CD19 Antikörper in Säugerzellen 41
4.2.1 Herstellung eines Expressionsvektors für die Produktion des Chimären
CD19 Antikörper in Säugerzellen 42
4.2.2 Funktionelle Charakterisierung des in Säugerzellen exprimierten Chi¬
mären CD19 Antikörper in vitro 43
4.3 Die Modifikation Fc-gebundener Oligosaccharidstrukturen beein-
flusst das zytotoxische Potential chimärer CD19 Antikörper 45
4.3.1 Herstellung von Plasmiden zur optimierten Expression verschiedener
Varianten des Chimären CD19 Antikörpers 46
4.3.2 Untersuchungen zur Co-Expression des Chimären CD19 Antikörpers
und GnTIII 48
4.3.3 Funktionelle Charakterisierung der Chimären CD19 Antikörper-Varian¬
ten 50
4.3.4 Analyse der N-gebundenen Oligosaccharide 52
4.3.5 Vergleichende Untersuchungen zur Vermittlung von ADCC durch die
drei Chimären CD19 Antikörper-Varianten 56
5 Diskussion 61
6 Material und Methoden 74
6.1 Materialien 74
6.1.1 Chemikalien und Enzyme 74
6.1.2 Allgemeine Puffer und Lösungen 74
6.1.3 Vektoren 74
6.1.4 Oligonukleotide 75
6.1.5 Bakterienstamm 75
6.1.6 Zellkulturmedien 76
6.1.7 Zelllinien 76
6.1.8 Antikörper 77
6.2 Methoden 78
6.2.1 Standardmethoden 78
6.2.2 Klonierungen 78
6.2.3 Baculovirale Expression und Aufreinigung des Chimären CD19
Antikörpers 80
Inhaltsverzeichnis
6.2.4 Expression und Aufreinigung der Chimären CD19 Antikörper-Varianten
4G7chim und 4G7chim-GnTIII, sowie des Fusionsproteins 4G7scFv-
GFP in 293T Zellen 81
6.2.5 Bestimmung der Antikörper-Konzentration mittels Sandwich-ELISA 82
6.2.6 Herstellung von Zelllysaten transfizierter 293T Zellen 82
6.2.7 SDS-PAGE und Western-Transfer Experimente 83
6.2.8 Isolierung von mononukleären Zellen (MNCs) 83
6.2.9 Isolierung von Transplantat-abgeleiteten MNCs von Patienten nach
Transplantation 84
6.2.10 Anreicherung von CD56* Zellen 84
6.2.11 Durchflusszytometrie 84
6.2.12 Bestimmung der Equilibriumkonstanten (KD) der CD19 Antikörper
durch Immunfluoreszenz 85
6.2.13 Zytotoxizitätsexperimente 86
6.2.14 Analyse der N-gebundenen Oligosaccharide für die Chimären CD19
Antikörper-Varianten 87
6.2.15 Statistische Analysen 87
7 Literatur 88
8 Weitere Informationsquellen, Internetseiten 102
9 Abkürzungsverzeichnis 103
10 Nachdrucke der eigenen Veröffentlichungen 106
Inhaltsverzeichnis
Verzeichnis der Abbildungen Seite
Abbildung 2-1: Wirkmechanismen therapeutischer Antikörper 11
Abbildung 2-2: Induktion einer T-Zell-Antwort durch monoklonale Antikörper 14
Abbildung 2-3: Schematische Darstellung gentechnisch modifizierter Antikör¬
per 16
Abbildung 2-4: Schematische Darstellung eines glykosylierten lgG1 Antikör¬
pers 20
Abbildung 2-5: Typische Strukturen N-gebundener Oligosaccharide in Säu¬
ger- und Insektenzellen 21
Abbildung 2-6: Die Expression verschiedener Zielantigene auf Zellen der B-
lymphoiden Reihe 24
Abbildung 4-1: Die drei Antikörper 4G7, HD37 und HJB erkennen konkur¬
rierende Epitope 29
Abbildung 4-2: Amplifikation der variablen Regionen der leichten (VL) und
schweren Kette (VH) des CD19 spezifischen scFv-Fragments
4G7 30
Abbildung 4-3: Schematische Darstellung des baculoviralen Expressionsvek¬
tors pAc-K-CH3/ CD19-4G7chim 31
Abbildung 4-4: Aufreinigung und Nachweis des Chimären Antikörpers CD19-
4G7chim aus Sf21 Insektenzellen 32
Abbildung 4-5: Nachweis der spezifischen Bindung des Chimären Antikörpers
CD19-4G7chim 33
Abbildung 4-6: Bestimmung der Gleichgewichtskonstanten (Ko) für den chi-
mären und den murinen CD19 Antikörper 34
Abbildung 4-7: Der Chimäre Antikörper CD19-4G7chim vermittelt spezifische
Lyse primärer B-Vorläufer ALL Blasten mit NK-Zellen gesun¬
der Spender als Effektoren trotz möglicher HLA Klasse I-
vermittelter inhibitorischer Signale 37
Abbildung 4-8: Donor-abgeleitete MNCs induzieren in Gegenwart des Chimä¬
ren Antikörpers CD19-4G7chim Lyse von MHH CALL4-Zellen 39
Abbildung 4-9: Der Chimäre CD19 Antikörper induziert ADCC von primären
cALL Blasten mit Donor-abgeleiteten Effektorzellen nach
Stammzelltransplantation 40
Inhaltsverzeichnis
Abbildung 4-10: Der chimäre CD 19 Antikörper vermittelt ADCC mit primären
Zielzellen und autologen Effektorzellen eines Patienten nach
Stammzelltransplantation 41
Abbildung 4-11: Schematische Darstellung des Expressionsvektors für die
Produktion des Chimären CD19 Antikörpers in Säugerzellen 42
Abbildung 4-12: Analyse des aufgereinigten Chimären CD19 Antikörpers aus
Zellkulturüberständen transient transfizierter 293T Zellen 43
Abbildung 4-13: Schematische Darstellung des Expressionsvektors
pSecTag2HygroC/GnTIII 46
Abbildung 4-14: Herstellung des Plasmids für die Expression des Chimären
CD19 Antikörpers in DHFR-negativen CHO-Zellen 48
Abbildung 4-15: Co-Expression des Chimären CD19 Antikörpers und GnTIII in
293T Zellen 49
Abbildung 4-16: Überprüfung der Aufreinigung unterschiedlich exprimierter chi¬
märer CD19 Antikörper 50
Abbildung 4-17: Spaltungsstellen der Enzyme PNGase F und Endo H an N-
gebundenen Kohlenhydratseitenketten 52
Abbildung 4-18: Analyse N-gebundener Oligosaccharide der Chimären CD 19
Antikörper 4G7chim-Sf21, 4G7chim und 4G7chim-GnTIII 53
Abbildung 4-19: Strukturen N-gebundener Oligosaccharide der Chimären CD19
Antikörper 4G7chim-Sf21, 4G7chim und 4G7chim-GnTIII 54
Abbildung 4-20: Vergleich der Antikörper-vetmittelten Tumorzelllyse durch
4G7chim-Sf21, 4G7chim und 4G7chim-GnTIII 57
Abbildung 4-21: Abhängigkeit der Antikörper-vermittelten Lyse vom eingesetz¬
ten E:T-Verhältnis 58
Abbildung 4-22: Die Chimären CD19 Antikörper 4G7chim-Sf21 und 4G7chim-
GnTIII induzieren potente ADCC gegenüber primären kryo-
konservierten B-Vorläufer ALL-Blasten 60
Inhaltsverzeichnis
Verzeichnis der Tabellen Seite
Tabelle 1: Anteil der Leukämien an allen Krebsneuerkrankungen in Deutsch¬
land 4
Tabelle 2: Immunologische Subtypen akuter lymphoblastischer Leukämien 6
Tabelle 3: Expression der unterschiedlichen FcyR-Klassen 13
Tabelle 4: Vergleich der Gleichgewichtskonstanten (Kd) unterschiedlich expri-
mierter chimärer CD19 Antikörper-Varianten 51
Tabelle 5: Quantitative Auswertung der MALDI/TOF-MS Spektren für
4G7chim und 4G7chim-GnTIII 55
Tabelle 6: Übersicht über die in dieser Arbeit verwendeten Primer 75
Tabelle 7: Übersicht über die in dieser Arbeit verwendeten Zelllinien 76
Tabelle 8: Übersicht über die in dieser Arbeit verwendeten Antikörper 77 |
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