p53-Mutationsspektrum maligner Lebertumoren und kolorektalen Karzinomen:
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Geschichtliches 1
1.2 Biologische Funktionen des p53-Proteins 2
1.2.1 Blockierung des Zellzyklus in der Gl-Phase 2
1.2.2 Induktion der Apoptose 5
1.2.3 Hemmung des Wachstums von Tumorzellen 6
1.2.4 Struktur und biochemische Funktionen von p53 6
1.2.5 Sequenzspezifische Bindung an die DNA 7
1.2.6 Aktivierung der Transkription 8
1.2.7 Mutationen 9
1.3 Mutationsmuster in invasiven Tumoren 10
1.4 Ziel der Arbeit 12
2 Material und Methoden 13
2.1 Patienten 13
2.2 Primäre Tumoren der Leber 14
2.3 Klassifikation und Stadieneinteilung 14
2.4 HCC (ICD-O-M 8170/3) 15
2.4/1 Makroskopie 16
2.4.2 Mikroskopie 16
2.4.3 Differentialdiagnose 17
2.4.4 Klinischer Verlauf,P rognose und Metastasierung 18
2.5 Cholangiokarzinome (ICD-O-M 8160/3) 18
2.5.1 Inzidenz und Ätiologie 18
2.5.2 Makroskopie 19
2.5.3 Mikroskopie 19
2.5.4 Klinik,P rognose und Metastasierung 19
2.5.5 Differentialdiagnose 20
2.6 Kolorektale Karzinome (ICD-O-M 8140/3) 20
2.6.1 Inzidenz und Ätiologie 20
2.6.2 Makroskopie 22
2.6.3 Mikroskopie 22
2.6.4 Klinik,P rognose und Tumorausbreitung 22
Seite I
2.6.5 TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung 23
2.7 Methoden 24
2.7.1 Gewebeverarbeitung 24
2.7.2 DNA-Extraktion 24
2.7.3 Die Polymerasekettenreaktion (PCR) 25
2.7.4 Sequenzierung der PCR-Produkte 26
2.7.5 p53-Immunhistochemie 27
2.7.6 Auswertung 28
2.8 Statistik 29
3 Ergebnisse 30
3.1 Hepatozelluläre Karzinome 30
3.2 Cholangiokarzinome 35
3.3 Kolorektale Karzinome 41
3.4 Gesamtbetrachtung 46
4 Diskussion 53
4.1 Mutationsbetrachtung 54
4.1.1 Hepatozelluläre Karzinome 54
4.1.2 Cholangiokarzinome 57
4.1.3 Kolorektale Karzinome 60
4.2 Gesamtbetrachtung 63
4.2.1 Mutationsfrequenz 63
4.2.2 Codonverteilung 249 65
4.2.3 Aufteilung der Mutationen 66
4.2.4 Transversionen und Transitionen 68
4.2.5 Hochkonservierte Regionen und Hotspots 70
4.2.6 Immunhistochemie 70
4.2.7 Vierfeldertafeln 73
4.2.8 Polymorphismen 74
4.3 Korrelation zwischen Immunhistochemie und Sequenzierungsdaten 75
4.3.1 Methodische Ursachen 75
4.3.2 Biologische Ursachen 76
5 Zusammenfassung 78
Seite II
Abbildungsverzeichnis
Abb.l : DNA-Reduplikation und-Reparatur 3
Abb.2 : Darstellung der Zellzyklusregulatoren 3
Abb.3 : Proteinbindungsstellen des p53 4
Abb.4 : Übersicht der p53-Mutationsverteilung in grossen Kollektiven 6
Abb.5 : Inzidenzunterschiede und p53-Mutationsrate 10
Abb.6 : Gegenüberstellung der Mutationsverteilung in der IARC Datenbank R8 11
Abb.7 : Lokalisation der Kolonkarzinome 20
Abb.8 : Sequentielle Karzinogenese in kolorektalen Tumoren 21
Abb.9 : Polymorphismus im Codon 72 48
Abb.l 0 : Mutationszusammensetzung aller Mutationen unserer Studie 63
Abb.l 1: Mutation im Codon 249 65
Abb.l 2: Dreidimensionaler Aufbau des p53-Proteins 66
Abb.l 3: Genomveränderungen und deren Auswirkung auf den Basenstatus 68
Abb.l 4: Häufigkeitsverteilung des Basenaustauschs 69
Seite IM
Tabellenverzeichnis
Tab.l : Altersverteilung im RO-resezierten Gesamtkollektiv 13
Tab.2 : Stadium und Grading der einzelnen Tumorgruppen 14
Tab.3 : TNM-Klassifikation der Lebertumoren nach UICC,S tand 2002 15
Tab.4 : Stadiengruppierung der Lebertumoren nach UICC,S tand 2002 15
Tab.5 : TNM-Klassifikation des kolorektalen Karzinoms (UICC 2002) 23
Tab.6 : Stadiengruppierung kolorektaler Karzinome (UICC 2002) 24
Tab.7 : Primerzusammensetzung 26
Tab.8 : Mastermixzusammensetzung und Dosierung 27
Tab.9 : Mutationsverteilung der HCC innerhalb der einzelnen Exons 30
Tab.l 0: Mutationsspektrum der HCC 31
Tab.l 1: HCC-Patienten mit Mutation aufgeteilt nach deren Immunhistochemie 33
Tab. 12: Gegenüberstellung der Immunhistochemie aller Patienten mit hepatozellulärem
Karzinom 34
Tab.l 3: Vierfeldertafel der hepatozellulären Karzinome 35
Tab.l 4: Mutationsverteilung der CC innerhalb der einzelnen Exons 36
Tab.l 5: Mutationsspektrum bei Cholangiokarzinomen der Leber 37
Tab.l 6: Cholangiokarzinompatienten mit Mutation,n ach Immunhistochemie aufgeteilt 38
Tab.l 7: Gegenüberstellung der Immunhistochemie der einzelnen Cholangiokarzinome 41
Tab.l 8: Vierfeldertafel der Cholangiokarzinome 41
Tab.l 9: Mutationsverteilung der Kolonkarzinome innerhalb der einzelnen Exons 42
Tab.2 0: Mutationsspektrum in Rektumkarzinomen 43
Tab.2 1: Mutationsspektrum der Kolonkarzinome 44
Tab.2 2: Kolon-Patienten mit Mutation aufgeteilt nach Immunhistochemie 44
Tab.2 3: Gegenüberstellung der Immunhistochemie der einzelnen Kolonkarzinome 45
Tab.2 4: Vierfeldertafel der Kolonkarzinome 46
Tab.2 5: Mutationsverteilung im Gesamtkollektiv 47
Tab.2 6: Vierfeldertafel aller Patienten 49
Tab.2 7: Verteilung aller Patienten mit positiver Immunhistochemiej edoch ohne Mutation. 50
Tab.2 8: Mutationsspektrum aller Patienten mit positiver Immunhistochemie 52
Seite IV
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Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Geschichtliches 1
1.2 Biologische Funktionen des p53-Proteins 2
1.2.1 Blockierung des Zellzyklus in der Gl-Phase 2
1.2.2 Induktion der Apoptose 5
1.2.3 Hemmung des Wachstums von Tumorzellen 6
1.2.4 Struktur und biochemische Funktionen von p53 6
1.2.5 Sequenzspezifische Bindung an die DNA 7
1.2.6 Aktivierung der Transkription 8
1.2.7 Mutationen 9
1.3 Mutationsmuster in invasiven Tumoren 10
1.4 Ziel der Arbeit 12
2 Material und Methoden 13
2.1 Patienten 13
2.2 Primäre Tumoren der Leber 14
2.3 Klassifikation und Stadieneinteilung 14
2.4 HCC (ICD-O-M 8170/3) 15
2.4/1 Makroskopie 16
2.4.2 Mikroskopie 16
2.4.3 Differentialdiagnose 17
2.4.4 Klinischer Verlauf,P rognose und Metastasierung 18
2.5 Cholangiokarzinome (ICD-O-M 8160/3) 18
2.5.1 Inzidenz und Ätiologie 18
2.5.2 Makroskopie 19
2.5.3 Mikroskopie 19
2.5.4 Klinik,P rognose und Metastasierung 19
2.5.5 Differentialdiagnose 20
2.6 Kolorektale Karzinome (ICD-O-M 8140/3) 20
2.6.1 Inzidenz und Ätiologie 20
2.6.2 Makroskopie 22
2.6.3 Mikroskopie 22
2.6.4 Klinik,P rognose und Tumorausbreitung 22
Seite I
2.6.5 TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung 23
2.7 Methoden 24
2.7.1 Gewebeverarbeitung 24
2.7.2 DNA-Extraktion 24
2.7.3 Die Polymerasekettenreaktion (PCR) 25
2.7.4 Sequenzierung der PCR-Produkte 26
2.7.5 p53-Immunhistochemie 27
2.7.6 Auswertung 28
2.8 Statistik 29
3 Ergebnisse 30
3.1 Hepatozelluläre Karzinome 30
3.2 Cholangiokarzinome 35
3.3 Kolorektale Karzinome 41
3.4 Gesamtbetrachtung 46
4 Diskussion 53
4.1 Mutationsbetrachtung 54
4.1.1 Hepatozelluläre Karzinome 54
4.1.2 Cholangiokarzinome 57
4.1.3 Kolorektale Karzinome 60
4.2 Gesamtbetrachtung 63
4.2.1 Mutationsfrequenz 63
4.2.2 Codonverteilung 249 65
4.2.3 Aufteilung der Mutationen 66
4.2.4 Transversionen und Transitionen 68
4.2.5 Hochkonservierte Regionen und Hotspots 70
4.2.6 Immunhistochemie 70
4.2.7 Vierfeldertafeln 73
4.2.8 Polymorphismen 74
4.3 Korrelation zwischen Immunhistochemie und Sequenzierungsdaten 75
4.3.1 Methodische Ursachen 75
4.3.2 Biologische Ursachen 76
5 Zusammenfassung 78
Seite II
Abbildungsverzeichnis
Abb.l : DNA-Reduplikation und-Reparatur 3
Abb.2 : Darstellung der Zellzyklusregulatoren 3
Abb.3 : Proteinbindungsstellen des p53 4
Abb.4 : Übersicht der p53-Mutationsverteilung in grossen Kollektiven 6
Abb.5 : Inzidenzunterschiede und p53-Mutationsrate 10
Abb.6 : Gegenüberstellung der Mutationsverteilung in der IARC Datenbank R8 11
Abb.7 : Lokalisation der Kolonkarzinome 20
Abb.8 : Sequentielle Karzinogenese in kolorektalen Tumoren 21
Abb.9 : Polymorphismus im Codon 72 48
Abb.l 0 : Mutationszusammensetzung aller Mutationen unserer Studie 63
Abb.l 1: Mutation im Codon 249 65
Abb.l 2: Dreidimensionaler Aufbau des p53-Proteins 66
Abb.l 3: Genomveränderungen und deren Auswirkung auf den Basenstatus 68
Abb.l 4: Häufigkeitsverteilung des Basenaustauschs 69
Seite IM
Tabellenverzeichnis
Tab.l : Altersverteilung im RO-resezierten Gesamtkollektiv 13
Tab.2 : Stadium und Grading der einzelnen Tumorgruppen 14
Tab.3 : TNM-Klassifikation der Lebertumoren nach UICC,S tand 2002 15
Tab.4 : Stadiengruppierung der Lebertumoren nach UICC,S tand 2002 15
Tab.5 : TNM-Klassifikation des kolorektalen Karzinoms (UICC 2002) 23
Tab.6 : Stadiengruppierung kolorektaler Karzinome (UICC 2002) 24
Tab.7 : Primerzusammensetzung 26
Tab.8 : Mastermixzusammensetzung und Dosierung 27
Tab.9 : Mutationsverteilung der HCC innerhalb der einzelnen Exons 30
Tab.l 0: Mutationsspektrum der HCC 31
Tab.l 1: HCC-Patienten mit Mutation aufgeteilt nach deren Immunhistochemie 33
Tab. 12: Gegenüberstellung der Immunhistochemie aller Patienten mit hepatozellulärem
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Tab.l 3: Vierfeldertafel der hepatozellulären Karzinome 35
Tab.l 4: Mutationsverteilung der CC innerhalb der einzelnen Exons 36
Tab.l 5: Mutationsspektrum bei Cholangiokarzinomen der Leber 37
Tab.l 6: Cholangiokarzinompatienten mit Mutation,n ach Immunhistochemie aufgeteilt 38
Tab.l 7: Gegenüberstellung der Immunhistochemie der einzelnen Cholangiokarzinome 41
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Tab.l 9: Mutationsverteilung der Kolonkarzinome innerhalb der einzelnen Exons 42
Tab.2 0: Mutationsspektrum in Rektumkarzinomen 43
Tab.2 1: Mutationsspektrum der Kolonkarzinome 44
Tab.2 2: Kolon-Patienten mit Mutation aufgeteilt nach Immunhistochemie 44
Tab.2 3: Gegenüberstellung der Immunhistochemie der einzelnen Kolonkarzinome 45
Tab.2 4: Vierfeldertafel der Kolonkarzinome 46
Tab.2 5: Mutationsverteilung im Gesamtkollektiv 47
Tab.2 6: Vierfeldertafel aller Patienten 49
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