Mutationsanalyse des beta-Tubulins im nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom:
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2004
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|---|---|
| adam_text | Abbildungs- und Tabellenverzeichnis
Abb. 1: Zellzyklus (Quelle: Pschyrembel Medizinisches Wörterbuch 1993)
Abb. 2: Angriffspunkte verschiedener Zytostatika im Zellzyklus
(Quelle: Schmoll et al. 1999, Kompendium Internistische Onkologie, gekürzt)
Abb. 3: Mikrotubulusstruktur (Quelle: http://www.embl.de/-~krebs/Microtubules.htm)
Abb. 4: Skizze zur dynamischen Instabilität des Mikrotubulus
Abb. 5: Skizze Genetische Struktur des beta-Tubulins (Quelle: Monzo et al. 1999)
Abb. 6: Struktur Paclitaxel (Quelle: http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=l 162)
Abb. 7: Übersicht derzeit zugelassener bzw. in klinischer Prüfung befindlicher Taxane
(Quelle: Schmoll et al. 1999; Kompendium Internistische Onkologie, gekürzt)
Abb. 8: Gelelektrophorese
Abb. 9: Schematische Darstellung der Sequenzierung mit LICOR 4000
Abb.10: Schematische Darstellung einer analysierten Sequenz mit CEQ 2000XL
Abb.ll: Gel nach Durchlauf des beta-Tubulin PCR Produktes
Abb.12: Humanes beta-Tubulingen, clone m40, Sequenz (Quelle: NCBI/ENTREZ)
Abb.13: Vergleich der Sequenzen von AF070600 (Query) und J00314 (Subject) im
analysiertem Abschnitt des Exon 4 vom beta-Tubulingen (Quelle: NCBI/BLAST)
Tab. 1: Stadieneinteilung beim nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
(Quelle: Wolf AI et al. 1999)
Tab. 2: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
(Quelle: Wolf AI et al. 1999)
Tab. 3: Monochemotherapie bei NSCLC. Zusammenstellung der Remissionsraten der
wirksamen Zytostatika (Quelle: Manegold and Drings 1998; gekürzt)
Tab.4: Polychemotherapie bei NSCLC. Zusammenstellung der Remissionsraten einiger
üblicher Zytostatikakombinationen (Quelle: Manegold and Drings 1998; gekürzt)
Tab. 5: Die Isotypen des beta-Tubulins, ihre Homologie untereinander und die
Expression im Menschen (Quelle: Relano Reyes E. 1999)
Tab. 6: Verhältnis der verschiedenen Ausgangsmaterialien
Tab. 7: Verwendete beta-Tubulin PCR Primer
Tab. 8: Programm zur PCR des beta-Tubulins
Tab. 9: Verwendete Spannung und Stromstärke für die Elektrophorese
Tab.10: Verwendete Primer für die beta-Tubulin Sequenzierung mit LICOR 4000
Tab.ll: Verwendetes Programm zum cycling PCR sequencing für LICOR 4000
Tab.12: Verwendetes Programm zum Cycling PCR Sequencing für CEQ 2000XL
Tab.13: Gegenüberstellung der Patientencharakteristika (ohne Kontrollen) (Quelle der Daten
Monzo: Monzo et al. 1999)
Tab.14: Gegenüberstellung der Erfolgsquoten der DNA-Gewinnung aus den verschiedenen
Materialien
Tab.15: Zeitaufschlüsselung zur Bearbeitung (von der DNA-Extraktion bis zur
Sequenzauswertung ) von 6 Proben mittels LICOR 4000
Tab.16: Zeitaufschlüsselung zur Bearbeitung (von DNA- Extraktion bis zur
Sequenzauswertung) von 8 Proben mittels CEQ2000XL
Tab.17: Detektierte Abweichungen von der Referenzsequenz GANJ00314 in der
analysierten DNA Sequenz des beta-Tubulins Isotyp I/Klasse I, Exon 4 (und
teilweise des Introns c)
Tab.18: Beschriebene Gene, die für beta-Tubulin Klasse I kodieren und ihre
sequenziellen Differenzen innerhalb des analysierten Teils des Exon 4
II
Tab.19: Für humanes beta-Tubulin kodierende Gene, bzw. Gene mit hoher
Sequenzhomologie zum TUBB sowie beta-Tubulin Pseudogene, Homologie ihrer
Aminosäuresequenz gegenüber derer GAN J00314
Tab.20: Beta- Tubulin Varianten mit sequenzieller Homologie zu meinen
Sequenzierprodukten
Tab.21: Spezifität der in eigener Arbeit verwendeten beta-Tubulin PCR Primer
Tab.22: Spezifität der in der Arbeit von Monzo et al. (1999) verwendeten beta-Tubulin PCR
Primerpaare
III
Inhaltsverzeichnis
ZUSAMMENFASSUNG 1
1 EINLEITUNG 3
1.1 Das Bronchialkarzinom 3
1.1.1 Pathogenese, Epidemiologie und Hintergrund der Arbeit 3
1.1.2 Subtypen des Bronchialkarzinoms 4
1.1.3 Stadieneinteilung 5
1.1.4 Therapie 6
1.1.4.1 Zytostatikaklassen 7
1.1.4.2 Problem der Zytostatikaresistenz 8
1.2 Mirkotubuli und ihre Rolle im Zellzyklus 9
1.2.1 Zellzyklus und Angriffpunkte verschiedener Zytostatika 9
1.2.2 Funktion und Aufbau des Mikrotubulus 11
1.2.3 Tubuline 13
1.2.3.1 Isotypen des beta-Tubulins 14
1.3 Interaktion Taxane und Tubulin 15
1.3.1 Paclitaxel 15
1.3.1.1 Wirkungsweise und Einsatzgebiete von Paclitaxel 16
1.3.1.2 Paclitaxel/Carboplatin 17
1.3.2 Resistenzentwicklung gegenüber Paclitaxel 18
1.3.3 Bedeutung von Mutationen in Tubulingenen 19
1.3.4 Ziel dieser Arbeit 21
2 MATERIALUND METHODEN 22
2.1 Herkunft des untersuchten Materials 22
2.2 DNA- Gewinnung aus den verschiedenen Materialien 23
2.2.1 Lyse 24
2.2.2 DNA Isolierung 25
2.2.3 RNA Isolierung 26
2.2.4 cDNA Synthese 27
2.3 Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 27
2.4 Gelelektrophorese 29
2.5 Gelreinigung 30
IV
2.6 Sequenzieren 31
2.6.1 LICOR4000 32
2.6.1.1 Cycle DNA Sequencing 33
2.6.1.2 Probenauftrag 35
2.6.2 CEQ 2000XL 36
2.7 Auswertung 37
3 ERGEBNISSE 39
3.1 Besprechung der Methoden 40
3.1.1 Gegenüberstellung der Erfolgsquoten der DNA Gewinnung 40
3.1.2 Zeitaufschlüsselung 43
3.2 Ergebnisse der Analyse des beta-Tubulins 45
3.2.1 Sequenzanalyse 47
3.2.2 Beta-Tubulingene 50
3.2.3 Primerspezifität 52
4 DISKUSSION 56
5 SCHLUSSFOLGERUNG 68
6 LITERATUR-UND QUELLENVERZEICHNIS 70
Weitere Quellen im Internet 77
ANHANG
v
|
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Abbildungs- und Tabellenverzeichnis
Abb. 1: Zellzyklus (Quelle: Pschyrembel Medizinisches Wörterbuch 1993)
Abb. 2: Angriffspunkte verschiedener Zytostatika im Zellzyklus
(Quelle: Schmoll et al. 1999, Kompendium Internistische Onkologie, gekürzt)
Abb. 3: Mikrotubulusstruktur (Quelle: http://www.embl.de/-~krebs/Microtubules.htm)
Abb. 4: Skizze zur dynamischen Instabilität des Mikrotubulus
Abb. 5: Skizze Genetische Struktur des beta-Tubulins (Quelle: Monzo et al. 1999)
Abb. 6: Struktur Paclitaxel (Quelle: http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=l 162)
Abb. 7: Übersicht derzeit zugelassener bzw. in klinischer Prüfung befindlicher Taxane
(Quelle: Schmoll et al. 1999; Kompendium Internistische Onkologie, gekürzt)
Abb. 8: Gelelektrophorese
Abb. 9: Schematische Darstellung der Sequenzierung mit LICOR 4000
Abb.10: Schematische Darstellung einer analysierten Sequenz mit CEQ 2000XL
Abb.ll: Gel nach Durchlauf des beta-Tubulin PCR Produktes
Abb.12: Humanes beta-Tubulingen, clone m40, Sequenz (Quelle: NCBI/ENTREZ)
Abb.13: Vergleich der Sequenzen von AF070600 (Query) und J00314 (Subject) im
analysiertem Abschnitt des Exon 4 vom beta-Tubulingen (Quelle: NCBI/BLAST)
Tab. 1: Stadieneinteilung beim nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
(Quelle: Wolf AI et al. 1999)
Tab. 2: Überlebenswahrscheinlichkeiten bei nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
(Quelle: Wolf AI et al. 1999)
Tab. 3: Monochemotherapie bei NSCLC. Zusammenstellung der Remissionsraten der
wirksamen Zytostatika (Quelle: Manegold and Drings 1998; gekürzt)
Tab.4: Polychemotherapie bei NSCLC. Zusammenstellung der Remissionsraten einiger
üblicher Zytostatikakombinationen (Quelle: Manegold and Drings 1998; gekürzt)
Tab. 5: Die Isotypen des beta-Tubulins, ihre Homologie untereinander und die
Expression im Menschen (Quelle: Relano Reyes E. 1999)
Tab. 6: Verhältnis der verschiedenen Ausgangsmaterialien
Tab. 7: Verwendete beta-Tubulin PCR Primer
Tab. 8: Programm zur PCR des beta-Tubulins
Tab. 9: Verwendete Spannung und Stromstärke für die Elektrophorese
Tab.10: Verwendete Primer für die beta-Tubulin Sequenzierung mit LICOR 4000
Tab.ll: Verwendetes Programm zum cycling PCR sequencing für LICOR 4000
Tab.12: Verwendetes Programm zum Cycling PCR Sequencing für CEQ 2000XL
Tab.13: Gegenüberstellung der Patientencharakteristika (ohne Kontrollen) (Quelle der Daten
Monzo: Monzo et al. 1999)
Tab.14: Gegenüberstellung der Erfolgsquoten der DNA-Gewinnung aus den verschiedenen
Materialien
Tab.15: Zeitaufschlüsselung zur Bearbeitung (von der DNA-Extraktion bis zur
Sequenzauswertung ) von 6 Proben mittels LICOR 4000
Tab.16: Zeitaufschlüsselung zur Bearbeitung (von DNA- Extraktion bis zur
Sequenzauswertung) von 8 Proben mittels CEQ2000XL
Tab.17: Detektierte Abweichungen von der Referenzsequenz GANJ00314 in der
analysierten DNA Sequenz des beta-Tubulins Isotyp I/Klasse I, Exon 4 (und
teilweise des Introns c)
Tab.18: Beschriebene Gene, die für beta-Tubulin Klasse I kodieren und ihre
sequenziellen Differenzen innerhalb des analysierten Teils des Exon 4
II
Tab.19: Für humanes beta-Tubulin kodierende Gene, bzw. Gene mit hoher
Sequenzhomologie zum TUBB sowie beta-Tubulin Pseudogene, Homologie ihrer
Aminosäuresequenz gegenüber derer GAN J00314
Tab.20: Beta- Tubulin Varianten mit sequenzieller Homologie zu meinen
Sequenzierprodukten
Tab.21: Spezifität der in eigener Arbeit verwendeten beta-Tubulin PCR Primer
Tab.22: Spezifität der in der Arbeit von Monzo et al. (1999) verwendeten beta-Tubulin PCR
Primerpaare
III
Inhaltsverzeichnis
ZUSAMMENFASSUNG 1
1 EINLEITUNG 3
1.1 Das Bronchialkarzinom 3
1.1.1 Pathogenese, Epidemiologie und Hintergrund der Arbeit 3
1.1.2 Subtypen des Bronchialkarzinoms 4
1.1.3 Stadieneinteilung 5
1.1.4 Therapie 6
1.1.4.1 Zytostatikaklassen 7
1.1.4.2 Problem der Zytostatikaresistenz 8
1.2 Mirkotubuli und ihre Rolle im Zellzyklus 9
1.2.1 Zellzyklus und Angriffpunkte verschiedener Zytostatika 9
1.2.2 Funktion und Aufbau des Mikrotubulus 11
1.2.3 Tubuline 13
1.2.3.1 Isotypen des beta-Tubulins 14
1.3 Interaktion Taxane und Tubulin 15
1.3.1 Paclitaxel 15
1.3.1.1 Wirkungsweise und Einsatzgebiete von Paclitaxel 16
1.3.1.2 Paclitaxel/Carboplatin 17
1.3.2 Resistenzentwicklung gegenüber Paclitaxel 18
1.3.3 Bedeutung von Mutationen in Tubulingenen 19
1.3.4 Ziel dieser Arbeit 21
2 MATERIALUND METHODEN 22
2.1 Herkunft des untersuchten Materials 22
2.2 DNA- Gewinnung aus den verschiedenen Materialien 23
2.2.1 Lyse 24
2.2.2 DNA Isolierung 25
2.2.3 RNA Isolierung 26
2.2.4 cDNA Synthese 27
2.3 Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 27
2.4 Gelelektrophorese 29
2.5 Gelreinigung 30
IV
2.6 Sequenzieren 31
2.6.1 LICOR4000 32
2.6.1.1 Cycle DNA Sequencing 33
2.6.1.2 Probenauftrag 35
2.6.2 CEQ 2000XL 36
2.7 Auswertung 37
3 ERGEBNISSE 39
3.1 Besprechung der Methoden 40
3.1.1 Gegenüberstellung der Erfolgsquoten der DNA Gewinnung 40
3.1.2 Zeitaufschlüsselung 43
3.2 Ergebnisse der Analyse des beta-Tubulins 45
3.2.1 Sequenzanalyse 47
3.2.2 Beta-Tubulingene 50
3.2.3 Primerspezifität 52
4 DISKUSSION 56
5 SCHLUSSFOLGERUNG 68
6 LITERATUR-UND QUELLENVERZEICHNIS 70
Weitere Quellen im Internet 77
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