Untersuchung der prognostischen Relevanz von HER-2, BMP-7, RAD-51 und p53 für Verlaufs- und Überlebensdaten bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC):
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| adam_text | Titel: Untersuchung der prognostischen Relevanz von HER-2, BMP-7, RAD-51 und p53 für Verlaufs- und Überle
Autor: Weniger, Steffi
Jahr: 2004
Inhaltsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis 3
Tabellenverzeichnis 5
Abkürzungsverzeichnis 7
1 Einleitung 8
1.1 Das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom 8
1.1.1 Epidemiologie 8
1.1.2 Histologie 8
1.1.3 Stadieneinteilung 9
1.2 Prognose 11
1.2.1 Klinische Prognosefaktoren 11
1.2.2 Molekularbiologische Prognosefaktoren 11
1.3 Die untersuchten Faktoren 12
1.3.1 p53 13
1.3.2 BMP-7 17
1.3.3 RAD-51 19
1.3.4 HER-2/neu 22
1.4 Problemstellung und Zielsetzung 24
2 Material und Methoden 25
2.1 Das Patientenkollektiv 25
2.2 Untersuchungsmaterial 26
2.3 RNA-Isolierung 26
2.4 cDNA-Synthese 26
2.5 Polymerase Kettenreaktion (PCR) 27
2.5.1 Auswahl der Primer 27
2.5.2 Durchführung der PCR 28
2.5.3 Nested-PCR 29
2.5.4 Analyse der PCR-Produkte 30
2.6 Immunhistochemie 32
2.6.1 Die Vorbehandlung der Paraffinschnitte 32
2.6.2 Die Antikörperinkubation 33
2.6.3 Die Avidin-Biotin-Methode 34
2.6.4 Auswertung 35
2.7 Statistische Methoden 36
3 Ergebnisse 37
3.1 Expression von p53 - 38
3.1.1 Immunhistochemischer Nachweis 38
3.2 Expression von HER-2/neu 42
3.2.1 Immunhistochemischer Nachweis 42
3.3 Expression von RAD-51 45
3.3.1 Nachweis auf mRNA-Ebene 45
3.3.2 Immunhistochemischer Nachweis 48
3.3.3 Vergleich des Transkriptions- und Expressionsmusters 51
3.4 Expression von BMP-7 52
3.4.1 Nachweis auf mRNA-Ebene 52
3.4.2 Immunhistochemischer Nachweis 56
3.4.3 Vergleich des Transkriptions- und Expressionsmusters 60
3.5 Vergleich der Faktoren 61
4 Diskussion 64
5 Zusammenfassung 80
6 Literaturverzeichnis 81
7 Anhang 94
7.1 Ergänzende Informationen zum Patientenkollektiv 94
7.2 Danksagung 99
7.3 Eigene Publikationen 100
7.4 Ehrenwörtliche Erklärung 101
7.5 Lebenslauf 102
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Übersicht der untersuchten Faktoren 12
Abbildung 2: Struktur, funktioneile Domänen und Mutationsposition des p53 15
Abbildung 3: Struktur des BMP-7 18
Abbildung 4: Vergleich der Sequenzen von RecA und humanem RAD-51 19
Abbildung 5: Schematische Darstellung der homologen DNA-Reparatur 21
Abbildung 6: Altersverteilung 25
Abbildung 7: p53-Immunreaktion eines Plattenepithelkarzinoms mit tumorfreiem
Resektionsrand, Abbildungsmaßstab 50:1 39
Abbildung 8: p53-Immunreaktion eines Plattenepithelkarzinoms, Abbildungsmaßstab 100:1 39
Abbildung 9: p53-Immunreaktion eines Adenokarzinoms; Abbildungsmaßstab 50:1 40
Abbildung 10: Kaplan-Meier-Überlebenszeitkurve von p53-positiven und negativen
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen 41
Abbildung 11: HER-2-Immunreaktion eines Plattenepithelkarzinoms, Abbildungsmaßstab
100:1 42
Abbildung 12: HER-2-Immunreaktion eines Adenokarzinoms, Abbildungsmaßstab 50:1 43
Abbildung 13: Kaplan-Meier-Überlebenszeitkurve von HER-2-positiven und negativen
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen 44
Abbildung 14: Darstellung der RAD-51-PCR-Produkte von Adenokarzinomen im 2%igen
Agarosegel in Gegenwart von Ethidiumbromid und der dazugehörigen ß-Aktin-PCR-
Produkte im l%igen Agarosegel in Gegenwart von Ethidiumbromid 46
Abbildung 15: Darstellung der RAD-51-PCR-Produkte von Plattenepithelkarzinomen im
2%igen Agarosegel in Gegenwart von Ethidiumbromid und der dazugehörigen ß-Aktin-
PCR-Produkte im l%igen Agarosegel in Gegenwart von Ethidiumbromid 47
Abbildung 16: Kaplan-Meier-Überlebenskurve von RAD-51 positiven und negativen
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (basierend auf RT-PCR-Analysen) 48
Abbildung 17: Rad-51-Immunreaktion eines Adenokarzinoms, Abbildungsmaßstab 100:1.... 49
Abbildung 18: Rad-51-Immunreaktion eines Plattenepithelkarzinoms; Abbildungsmaßstab
100:1 49
Abbildung 19: Kaplan-Meier-Überlebenskurve von RAD-51 positiven und negativen
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (basierend auf Immunhistochemie-Analysen).. 50
Abbildung 20: Darstellung der BMP-7-PCR-Produkte von Adenokarzinomen im l%igen
Agarosegel in Gegenwart von Ethidiumbromid und die Darstellung der dazugehörigen ß-
Aktin-PCR-Produkte im l%igen Agarosegel in Gegenwart von Ethidiumbromid 53
Abbildung 21: Darstellung der BMP-7-PCR-Produkte von Plattenepithelkarzinomen im
l%igen Agarosegel in Gegenwart von Ethidiumbromid und die Darstellung der
dazugehörigen ß-Aktin-PCR-Produkte im l%igen Agarosegel in Gegenwart von
Ethidiumbromid 54
Abbildung 22: Kaplan-Meier-Überlebenskurve von BMP-7 hoch und niedrig exprimierten
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (basierend auf RT-PCR-Analysen) 55
Abbildung 23: Kaplan-Meier-Überlebenskurve von BMP-7 hoch und niedrig exprimierten
Plattenepithelkarzinomen (basierend auf RT-PCR-Analysen) 56
Abbildung 24: BMP-7-Immunreaktion eines Plattenepithelkarzinoms mit tumorfreien
Resektionsrand, Abbildungsmaßstab 50:1 57
Abbildung 25: BMP-7 Immunreaktion eines Adenokarzinoms, Abbildungsmaßstab 100:1.... 58
Abbildung 26: BMP-7 Immunreaktion eines Plattenepithelkarzinoms, Abbildungsmaßstab 50:1
58
Abbildung 27: Kaplan-Meier-Überlebenskurve von BMP-7 positiven und negativen
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (basierend auf Immunhistochemie-Analysen).. 59
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Stadien des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (nach Schmoll et al., 1999)... 10
Tabelle 2: T-Primärtumor 10
Tabelle 3: N-Regionäre Lymphknoten 10
Tabelle 4: M-Fernmetastasen 11
Tabelle 5: Onkogene und Tumorsuppressorgene inNSCLC 12
Tabelle 6: Häufigkeit von p53-Gen-Mutationen in menschlichen Tumoren 14
Tabelle 7: Primer für BMP-7,ß-Aktin und RAD-51 28
Tabelle 8: PCR-Programme für BMP-7 und ß-Aktin 29
Tabelle 9: PCR-Programme der 1. und 2. PCR von RAD-51 30
Tabelle 10: Primärantikörper 33
Tabelle 11: Überlebenszeiten von p53- positiven und p53-negativen Patienten mit
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen 40
Tabelle 12: Überlebenszeiten von p53-positiven und p53-negativen Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen 41
Tabelle 13: Überlebenszeiten von HER-2 positiven und negativen Patienten mit
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom 43
Tabelle 14: RAD-51-Expression in Tumor- und Normalgewebe der nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinome 45
Tabelle 15: Überlebenszeiten der PCR von RAD-51-positiven und negativen Patienten mit
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom 47
Tabelle 16: Überlebenszeiten von RAD-51 positiven und negativen Patienten mit
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom 50
Tabelle 17: Überlebenszeiten von RAD51 -positiven und RAD51-negativen Adeno- und
Plattenepithelkarzinomen 51
Tabelle 18: Überlebenszeiten der PCR von BMP-7-positiven und BMP-7-negativen Adeno-
und Plattenepithelkarzinomen 55
Tabelle 19: Überlebenszeiten der Immunhistochemie von BMP-7 positiven und negativen
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom 59
Tabelle 20: Überlebenszeiten der Immunhistochemie von BMP-7-positiven und BMP-7-
negativen Adeno- und Plattenepithelkarzinomen 60
Tabelle 21: Vergleich der Immunhistochemie von RAD-51 undp53 61
Tabelle 22: Vergleich der Immunhistochemie von RAD-51 und Her2 61
Tabelle 23: Vergleich der Immunhistochemie von RAD-51 und BMP-7 61
Tabelle 24: Vergleich der Immunhistochemie von HER-2 und BMP-7 62
Tabelle 25: Vergleich der Immunhistochemie von p53 und HER-2 62
Tabelle 26: Vergleich der Immunhistochemie von p53 und HER-2 62
Tabelle 27: Vergleich der PCR von RAD-51 und BMP-7 63
Tabelle 28: Vergleich der Immunhistochemie und der PCR von BMP-7 63
Tabelle 29: Vergleich der PCR und der Immunhistochemie von RAD-51 63
Tabelle 30: Das gesamte Patientenkollektiv 94
Tabelle 31: Patientenkollektiv der Immunhistochemie 95
Tabelle 32: Patientenkollektiv der PCR von RAD-51 97
Tabelle 33: Patientenkollektiv der PCR von BMP-7 98
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