Entwicklung und Charakterisierung antikörper-basierter Immuntherapeutika zur Therapie verschiedener Subtypen der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL):
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Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
Seite
1 ZUSAMMENFASSUNG 1
2 EINLEITUNG 2
2.1 Leukämie: Epidemiologie und Einteilung 2
2.1.1 Einteilung: Erkrankungen des Hämatopoietischen Systems 2
2.2 ALL: Biologie, Diagnose und Behandlung 3
2.2.1 Biologie und Diagnose der ALL 3
2.2.2 Therapie der ALL 6
2.3 Limitierungen der ALL Therapie 9
2.3.1 Therapieresistenz, Rezidiv und Wirtsfaktoren 9
2.3.2 Akute Toxizität von Chemotherapeutika 10
2.3.3 Therapie assoziierte Folgeerkrankungen 10
2.4 Neue Therapieansätze zur Behandlung der ALL 12
2.4.1 Monoklonale Antikörper in der Therapie 13
2.4.2 Bispezifische Antikörper 20
2.4.3 Antikörper als Vehikel 22
2.5 Eignung bestimmter Antikörper-Antigen Kombinationen zur
Therapie ausgewählter Subtypen der ALL 25
2.5.1 Zielstrukturen auf pro-B-Zell ALLs mit t(4;11) Translokation 26
2.5.2 Antigen-Antikörper Kombinationen bei Akuten T-Zell Leukämien 28
3 ZIELSETZUNG DER ARBEIT 31
4 ERGEBNISSE / PUBLIKATIONEN 32
4.1 Herstellung von scFv Fragmenten gegen Oberflächenantigene
leukämischer Blasten 32
4.1.1 Klonierung von scFv Fragmenten aus etablierten Hybridom-Zellinien 32
4.1.2 Herstellung von CD13 spezifischen scFv Antikörpern 36
Peipp. M. Simon. N. Loichinger, A., Baum, W., Mahr, K., Zunino, S.J. and Fey, G.H. (2001) An
improved procedure for the generation of recombinant singfe-chain Fv antibody fragments reacting
with human CD13 on intact cells. J Immunol Methods 251,161-76,
4.2 Charakterisierung von scFv-GFP und scFv-RFP Fusionsproteinen 54
Peipp. M. Saul, D., Barbin, K„ Bruenke, J,, Zunino, SJ., van de Winkel, JG., Niederweis, M.
and Fey, GH. (2003). Efficient secretion of fluorescent scFv-fusion proteins directed against
CD antigens from insect and mammalian cells. J Immunol Methods (eingereicht).
Inh3ltsvcrzcichnis
4.3 Immuntoxine zur Behandlung von T-Zell Neoplasien 66
Peipp. M. Küpers, H., Saul, D., Schliert B., Greil, J., Zunino, S.J., Gramatzki, M. and Fey, GH. (2002)
A recombinant CD7-specific single-chain immunotoxin is a potent inducer of apoptosis in acute leukemic
T cells. Canccr Rcs 62, 2848-55
4.4 Bispezifische Antikörper in der Krebstherapie 76
Peipp. M. and Valerius, T. (2002) Bispecific antibodies targeting cancer cells.
Biochem Soc Trans 30, 507-11
4.4.1 Bispezifische scFv-Antikörper zur Rekrutierung von NK-Zellen gegen HLA II positive
B-Zell Neoplasien 81
BruenkeJ, Fischer, B, Barbin, B, Schreiter, K, Wächter, Y, Mahr, K, Titgemeyer, F, Niederweis, M,
Peipp. M. Zunino, SJ, Repp, R, Valerius, T and Fey, GH. (2003). A recombinant bispecific single-chain
Fv antibody against HLA class II and FcyRIII (CD16) triggers effective lysis of lymphoma cells. British
Journal of Hematology (eingereicht).
4.5 Chimärisierte CD19 spezifische Antikörper zur Eliminierung von
MRD Zellen nach allogener Stammzell Transplantation 95
Lang, P., Barbin, K., Feuchtinger, T., Greil, J., Peipp. M- Zunino. SJ., Handgretinger, R., Niethammer, D.
and Fey, GH. (2003). A chimeric CD19 antibody mediates antibody dependent cellular cytotoxicity against
acute leukemic blasts from pediatric patients transplanted with purified allogeneic CD34+ progenitor cells.
Blood (eingereicht).
4.6 Weitere Veröffentlichungen / Patente 107
[1] Fey, GH.; Gramatzki, M.; Peipp. M Anti-CD7 Fusion Protein, US-Patent (provisional)
US 60/339422, Anmeldetag 14.12.2001.
[2] Fey, GH.; Gramatzki, M.; Peipp. M Anti-CD7 Fusion Protein, Welt-Patent PCT/EP/02/14064,
Anmeldetag 11.12.2002 mit Priorität 14.12.2001 aus US 60/339422, benannte Staaten BG, BR, HU,
IL, KP, LU, NO, SG, TZ, UG, YU, ZA, ZM.
5 DISKUSSION 108
5.1 Diskussion der Daten 108
5.2 Abgrenzung des eigenen Beitrages von dem der Koautoren 118
6 LITERATURVERZEICHNIS 119
7 WEITERE INFORMATIONSQUELLEN 141
8 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 142 |
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