Asymmetrische Streckersynthese von 2,4-Ethanothreoninen und 2,3-Propanoglutaminsäuren:
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|---|---|
| Format: | Book |
| Language: | German |
| Published: |
2003
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| Subjects: | |
| Online Access: | Inhaltsverzeichnis |
| Item Description: | Freiburg (Breisgau), Univ., Diss., 2003 |
| Physical Description: | [5], 219 S. graph. Darst. 21 cm |
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
L Einleitung 1
11 Die Rolle von et-Aminosäuren im Organismus 1
1.2 Die Bedeutung von L-Glutaminsäure und D-Serin im ZNS 2
1-3 Die Verwendung a-quartärer Aminosäuren in der Pharmakotherapie 4
1-4 Die asymmetrische Synthese von a-quartären Aminosäuren 7
2. Themenstellung 11
ZI Ziel der Arbeit 11
2.2 Asymmetrische Streckersynthese 12
2-3 Streckersynthese cycloaliphaOscher ß-substituierter et-Aminosäuren 15
2.4 Syntheseplanung 16
Z5 Bezeichnung der Verbindungen 17
3. Durchführung 19
3.1 Asymmetrische Streckersynthese der l-Amino-2-hydroxycyclopentancarbonsäuren 1.7.1-4 19
3.1.1 Asymmetrische Streckersynthese 19
3.1.1.1 Bezeichnung der absoluten Konfiguration 19
3.1.1.2 Bezifferung der Verbindungen 21
3.1.1.3 Synthese der l-Ammo-2-hydroxycydopentancarbonsäuren 1.7.1-4 in der aR-Reihe 21
3.1.2 2-Methoxydopentanon (Ll) 23
3.1.3 2-Methoxy-N-(l-phenylethyl)cyclopentylidenamineE/Z-L2 24
3.1.3.1 Synthese 24
3.1.3.2 Stereomerenzusammensetzung 25
3.1.3.3 l3C-NMR-Spektroskopische Charakterisierung 25
3.1.4 2-Methoxy-l-(l-phenylemylaniino)cydopentancarbonitrileL3.1-4 28
3.1.4.1 Synthese 28
3.1.4.2 Stereodifferenziefung der Cyanid-Addiüon 29
3.1.4.3 Spektroskopische Charakterisierung 29
3.1.4.4 Ermittlung der Diasteteomerenzusatnmensetzung 32
3.1.5 2-Methoxy-l-(l-phenylethvlamino)cyclopentancarboxamide L4.I-4 34
3.1.5.1 Synthese 34
3.1.5.2 Chromatographische Trennung 35
3.1.5.3 Spektroskopische Charakterisierung 43
3.1.5.4 Zuordnung der einzelnen diastereomeren a-Aminonitrile 13. zu den korrespondierenden 48
a-Aminocarboxamiden 14. über die entsprechenden Gemischanteile
3.1.5.5 Circulardichroismus 48
3.1.6 l-Amino-2-memoxycycIopentancarboxamide 1.5.1-4 50
3.1.6.1 Synthese 50
3.1.6.2 NMR-Spektroskopische Charakterisierung 51
3.1.6.3 Konfigurationsbeziehungen zwischen den sekundären und primären ci-Aminocarboxamiden 53
1.4.1, ent-14.1-4 und 15.1-4
3.1.7 l-Amino-2-memoxycydopentancarbonsäuren 16.1-4 und l-Ammo-2-hydroxycycIopentan- 55
carbonsäuren 17.1-4
3.1.7.1 Synthese der l-Amino-2-methoxycyclopentancarbonsäuren 16.1-4 aus den 1-Amino- 56
2-methoxycydopentancarboxamiden 15.1-4
3.1.7.2 Synthese der l-Amino-2-hydroxycyclopentancarbonsäuren 17.1-4 aus den 1-Amino- 56
2-methoxycyclopentancarboxamiden 15.1-4 oder den 1-Amino-2-methoxycyclopentan-
carbonsäuren 16.1-4
3.1.7.3 Spektroskopische Charakterisierung der l-Amino-2-methoxycyclopentancarbonsäuren 1.6.1-4 57
und l-Ammo-2-hydroxycyclopentancarbonsäuren 1.7.1-4
3.2 Asymmetrische Streckersynthese der l-Amino-2-carfooxymethy)- 63
cycJopentancarbonsäuren 2.6.1-2
3.2.1 Asymmetrische Streckersynthese 63
3.2.1.1 Bezifferung der Verbindungen 63
3.2.2 2-Ethoxycarbonylmethylcyclopentanon (2.1) 66
3.2.3 2-EthoxycarbonylmethyI-N-(l -phenylethyl)cyciopentylidenamine 2.2 67
3.23-1 Synthese 67
3.2.3.2 Stereomerenzusammensetzung 68
3.23.3 l3C-NMR-Spektroskopische Charakterisierung 69
3-2.4 2-Ethoxycarfxmylmethyl-l-(l-phenylemylaiiiino)cydopentancarbonitrile 23.1-4 71
3.24.1 Synthese 71
3.24.2 Stereodifferenzierung der Cvanidaddition 72
3.24.3 Spektroskopische Charakterisierung 72
3.24.4 Ermitdung der Diastereomerenwrhältnisse 75
3.2.4.5 Cyanid-Addition an die 2-Ethoxycarbonylmethyl-N-(l-phenylemyl)cyclopentyHdenamine 2.2 in 76
verschiedenen Lösungsmitteln und bei verschiedenen Temperaturen
3.2.5 2-EthoxycarbonylmethyM-(l-phenyIethylamino)cyclopentancarboxamide 2.4.1-4 und 78
bicydische Derivate 2.4.1-21 mid und 2.4.3-4Lakum
3.2.5.1 Synthese 78
3.25.2 Trennung der Diastereomere der 2-EthoxycarbonylmethyH-(l-phenylethylamino)cyclopentan- 81
carboxamide 2.4.1-3 und der bicyclischen Derivate 2.4.1-21 mid und 2.43-4Laktam
3.25.3 Spektroskopische Charakterisierung 91
3.2.5.4 Konfigurationskorrelation zwischen den a-Aminonitrüen 23.1-4 und den a-Aminocarbox- 101
amido-Y-estem 2.4.1-3, den a-Aminoimiden 2.4.1-2Imid und den a-Carboxamidolaktamen
2.43-4Lakum
3.2.6 l-Armno-2-ethoxycarbonylmelhylcyclopentancarboxamJde 2.5.1-2 und bicydische 104
a-Aminoimide 2JJ,l-2Imid
3.26.1 Synthese 104
3.2.6.2 Versuch zur säulenchrornatographischen Abtrennung der primären a-Aminoimide 2.5.1~21mid 105
von den primären a-Aminocarboxarnido-y-estetn 23.1-2
3.2.6.3 Spektroskopische Charakterisierung der primären a-Aminocarboxamido-y-ester 2.5.1-2 und der 106
primären ct-Aminoimide 23.1-2Imid
3.2.7 l-Aniino-2^arboxymcthylcycIopentancarbonsäuren 2.6.1-2 109
3.27.1 Synthese 109
3.2.7.2 Spektroskopische Charakterisierung 110
4. Röntgenstrukturanalysen 113
4.1 Methode 113
4.1.1 Kristallchemische Parameter 113
4.1.2 Erweiterte Bezifferung der Verbindungsgerüste 114
4.2 Aufklärung der absoluten Konfiguration 115
4.21 RÖntgenstrukturanalyse des 2-Memoxy-l-(l-phenylemylamino)cyclopentancarboxamids 115
ent-1.4.2
4.2.2 RÖntgenstrukturanalyse des 2-Methoxy-l-(l-phenylethylamino)cyclopentancarboxamids 117
ent-1.43
4.2.3 Vergleich der Strukturen der 2-Methoxy-l-(l-phenylethylamino)cyclopentancarboxamide 119
ent-1.4^ und ent-L43
4.2.4 RÖntgenstrukturanalyse des 2-EthoxycarbonylmethyM-(l-phenylethylamino)cyclopentan- 120
carboxamids 2.4.1
4.Z5 RÖntgenstrukturanalyse des bicyclischen ent-2.43Laktams 123
4.3 Zusammenfassung der Ergebnisse 128
5. Diskussion 129
5.1 Konfigurationsbestimmung 129
5.1.1 Ableitung der Konfigurationen der Verbindungsklassen 13.1-4 bis 1.7.1-4 1311
5.1.2 Ableitung der Konfigurationen der Verbindungsklassen 23.1-4 bis 2.6.1-4 133
5.2 Vergleich der Konfigurationsbezeichnungen in den Verbindungsreihen L vom Typ der 137
2,4-Ethanothreofline und 2. vomTyp der 2,3-Propanoglutaminsäuren
5.3 Ergebnisse der Streckeraddition 139
5.3.1 Stereornerenzusafrtmensetzung und Vorzugskonformationen der 2-Methoxy- L2 und 139
2-Ethoxycarr»nylrnethyl-N-(l-phenylethyI)cyclopentylidenarnine2.2
5.3.2 Kinetisch kontrollierte Bildung der 2-Methoxy- und 2-Ethoxycarbonylmethyl-l-(l-phenylethyl- 142
amino)cyclopentancarbonitrüe 13. und 23.
5.3.3 Vorschlag zum Reaktionsmechanismus der kinetisch kontrollierten Bildung der 2-Methoxy- und 143
2-EthoxycarbonyimethyI-l-(l-phenyIetiiylarnino)cydopentancarbonitTile 13. und 23.
5.3.4 C-2-Eprmerisierung der 2-Methoxy- 1.2 und 2-Ethoxycatbonylmethyl-N-(l-phenylethyI)- 147
cyclopentylidenamine 2.2
5.3.5 Thermodynamisch kontrollierte Bildung der 2-Methoxy- und 2-Ethoxycarbonylmethyl- 148
l-(l-phenylethrfamino)cyclopentancarbonitrüe 13. und 23.
5.4 Gegenüberstellung der Ergebnisse der kinetisch und thermodynamisch kontrollierten Synthese 151
der 2-Methoxy- und 2-Emoxyc^rbonylmemyl-l-(l-phenylemylamino)cyclopentancarbonitrile
13.1-4 und 23.1-4
. 6. Pharmakologische Testung 153
: ^ ] Glutamatbindungsstelle des NMDA-Rezeptorkomplexes «
^ 2 Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptorkomplexes |^
6.3 G ABA-Reuptake 157
6-4 Testung an ausgewählten klonierten Subtypen metabotroper Glutamatrezeptoren (mGluR) 158
6.5 Testung an ionotropen Glutamatrezeptoren: AMPA-, Kainat- und NMDA-Rezeptoren 164
7. Zusammenfassung 165
8. Experimenteller Teil 169
8.1 Allgemeiner Teil 169
8.1.1 Physikalische Messungen 169
8.1.2 Spekrtoskopische Methoden 169
8.13 Chromatographiscnc Methoden 170
8.1.4 Substanzen 171
8.2 Versuchsbeschreibungen 172
9. Literaturverzeichnis 205
10. Anhang 211
10.1 Verzeichnis der Abbildungen im Text 211
10.2 Verzeichnis der Tabellen im Text 215
10.3 Abkürzungsverzeichnis 218
X. Anhang
10. Anhang
10.1 Verzeichnis der Abbildungen im Text
Abb. 1 Fischer-Projektion: L-Form der Aminosäuren 1
Abb. 2 Strukturformel der ^Glutaminsäure -
Abb. 3 Strukturformeln von (2^-2-Amkio-3-(3-hvdroxy-5-meth)disoxa2cJ-4-ylpropansäure (AMPA), (2S3S,4S)-3-(2-Isopropyl)- 3
2-(cartxwybnemyi)pyrrolidin-2-carbonsäure (Kainat) und N-Methyl-D-aspartat (NMDA)
Abb. 4 Invertierung der proteinogenen Aminosäure I^Serin m ihre D-Form 4
Abb. 5 Formale Ableitung der a-quartaren und der a-quartaien cydechen Aminosäuren *
Abb. 6 Strukturelle Beziehung der flS,2S)-l-Amino-2-hvdroxTCydopentancarboosäure(L) zu L-Serin und 1/Threonin sowie der 6
(lS^)-l-Arnmo-2 arboxymethylcydopentancarbonsaure (2.) zu L-Glutammsaure und den etabberten mGluR-
Agonisten cis-ACPD und LY354740
Abb. 7 re- und si-Seiten-Angriff auf em sp^-konfigurieites Prochtralttätszentrum zu Enantio- rsp. Diastereomeren 7
Abb. 8 Strategen zur Synthese cwpiartarer a-Aminosäuren 8
Abb. 9 Synthesen a-alkvfcerter a-Ammosauren aus enantiomerenreinen chmlen Glycinanionen-Equivalenten (Weg 1), nadi 1. 8
Schöllkopf, 2. Seebach und 3. Veddjs
Abb. 10 Stereoselekrive dektrophile Addition an die Glydnanionen-Äquivalente nach L Schöllkopf, 2. Seebach und 3. Vedeiis 9
Abb. 11 Bucherer-Bergs-Synthese von LY354740 aus (1S,5R,6S)-Ethyl 2-oxobicydo[3.1.0]heian-6-carboxyiai (I) 10
Abb. 12 Slereomere der l-Amino-2-hydroxycykipentancafbonsaure und der l-Amino-2^»rboxyrnethyi-cyclopentancarbonsaure 11
Abb. 13 Formale Ableitung der 2,4-Ethanothreonine (L) und der 23-Propanoglutaminsauren (2.) von den Aminosäuren Senn, 11
Threonin und Glutaminsäure
Abb. 14 Klassische Streckersynthese von DX-Alanm 12
Abb. 15 Prinzip einer asymmetrischen Streckcisynthese dei zweiten Generanon mit primären Ammen als chiralen Ausüören 12
Abb. 16 In der asymmetrischen Streckersynthese verwendete chirale Auxiliare (Diastereosdektive Verfahren) 13
Abb. 17 Intramolekulare Variante dastereoseJekover Streckersynthesen nach Othune et al mit Valin als chiralem AuiÜiar 13
Abb. 18 Syntheseprmzip einer enanöosdekovicn Streckersynthese der vierten Generation mit chtralen Katalysatoren 14
Abb. 19 In der asymmetrischen Streckersvnthese der vierten Generation verwendete Katalysatoren 14
Abb. 20 Umwandlung des prochiralen srP-konägunerten Rmgkohlenstoffemes 2-subsnfuierten Fünfringketons in ein sp - 15
konf^menes Asymmetnezentrum im Verlauf einer Sireckersynthese
Abb. 21 Syntheseschema 2-subsritutener 1-Ammocyckipentancarbonsauren .6/7 1^
Abb. 22 Wechsel der Pnoritaten der Substituenten beim Übergang von den a-Ainmonrtrilen L3. zu den a-Aminocafboiamiden 19
t4. am Bospie) der Verbindungen L3.1 zu L4.1
Abb. 23 Syntheseschema der l-Aniino-2-hydrorycvdopentancarbonsauren 17.1-4 mit (S)-(-)-l-Phenylethylamin (S-PEA) als 2«
chualem Auxibaz
Abb. 24 Enantiomere Formen der sekundären a-Amtnocarboxamide aus der aS- und der oR-Reibe -
Abb. 25 Syntheseschema der sekundären eat-1.4A-A und pranaren l-Aminc -2-hydroxycyck3pentancarboxamide L5.1-4 22
m der aR-Synthesereihe
Abb. 26 Synthese des (RS)-2-Methoxycycfopentanons (Ll) ^
Abb. 27 Synthese von (RS)-2 Med»xy-N-(l-phenylethyl)tj^^ E/Z-12 24
aus (R^2-Methoxycyclopentanon (Ll) und (S)-1-Phenylemylamin (S-PEA)
Abb. 28 Stneomete (RS)-2-Wethoiy-N-(l-phcnykAyl)cycl jpaitvl«ienamw E/Z-L2 ^
Abb.» Beafferung der C-Atome der (RS)-2-Metrk xy-N^l^heiiyleihyI)cydope^^ E/Z-L2 25
211
X. Anhang
Abb. 30 Synthese der 2-Methoxv-l-(l-phenriethjdamino)CTdopentancait)onimle L34-4 aus den (RS)-2-Methoxy-N-(l-phenyl- 28
emyl)cyclopenfylidenaminen E/Z-L2
Abb. 31 Diastereomere 2-Methoxy-l-(l-phenylethyiamino)cyclopentancarbonitrile U-l-4 29
Abb. 32 Bezifferung der H- und C-Atome der 2-Methoxy- l-(l-phenylemylamino)cydopentancarbofiitrile 13-1-4 30
Abb. 33 Synthese der 2-Methoxy-l-(l-phenylethylamino)cyclopentancarboxamide L4.1-4 aus den 34
2-Methoxy-l-(l-phenylethylamino)qrclopentancarbonitnlenU.l-4
Abb. 34 Übersichtsschema zur Vortrennung A der 2-Methoxy-l-(l-phenylethyiamino)cyclopentancarbo»mide L4.1-4 38
Abb. 35 Übersichtsschema zur Vortrennung B der 2-MelhoCT-l-(l-phenylethyianiino)cydopentancarboxamide 1.4,1-4 39
Abb. 36 Übersichtsschema zur Abtrennung des 2-Methoxy- l-(l-phenylethyiamino)cyclopentancarboxamids L4.2 40
Abb. 37 ÜberskJitsschema zur Trennung der 2-Methoxy-1-(1 ^henyiethylamirmjcyctopentancarbowmide 1.43 und 1.4.4 41
Abb. 38 Zerfallsschema der 2-Methoxy-l-(l-phenylethyiamino)cydopentancaiboxamide L4.1-4 im HI-MS 43
Abb. 39 Postulierte Fünfrtngkonforrnattonen der 2-Memoxy-l-(l-phenyiemylamino)cydopentancarboxarnkie L44, L4.2 und 46
L4.4
Abb. 40 CD-Spektren der trans-konfigurierten Enanaomerenpaare L44/em-1.4.1 und 1.4.2/eatl.4.2 48
Abb. 41 CD-Spektren der cis-konfigunerren Enantiomerenpaare L4 J/ent-1.4 J und 1.4.4/entl4.4 49
Abb. 42 Strukturformeln und Konfbrmationsberechnungen nach Gasteiger-Hückel der l-Ammo-2- 50
methoxycydopentancarboxafnide L5.1-4
Abb. 43 Hydrogenolyse der 2-MetrKixy-l-(l-phenylethylarnino)cydopentancarboxarnide 1.4.1-4 zu den 1-Amtno 51
2-methoxycyclopentancarboxamiden L5.1-4
Abb. 44 Bezifferung der H-und C-Atome der l-Amaio-2-methoxycydopentancarboramide L5.1-4 51
Abb. 45 Hydrogenolyseschema zur Überführung der beiden Reihen der 2-Methoxy-l-(l-phenylethylamino)cyclopentan- 54
carboxamide L4.1, ent-L4.1-4 in die Verbindungsklassen der l-Ammo-2-methoxycyclopeniancarboxamide L5.1-4
Abb. 46 Strukturformeln und Konformarionsberechnungen nach Gasteiger-Hückel der l-Amino2-methory- und l-Ammo-2- 55
hydroxycyclopentancarbonsauren L6.1-4 und L7.1-4
Abb. 47 Chemoselektive Hydrolyse der primären l-Amino-2-methoxycydopentancatboxamide L5.1-4 zu den 1-Ammo- 56
2-medx)xycydopentancariDonsäure-HycUt5chlorklen 16.1-4-HÖ
Abb. 46 Saure Spaltung der Hydrochlonde der l-Anuno-2-methoxycyclopent3ncarboxamide L5.1-4-HO oder der 1-Ammo- 56
2-methoxvcydopentancarbonsäuren L6.1-4-HO zu den l-AnwK 2-hydroxycydopentancart omaijre-HydÄ)chloriden
L7.1-4-Ha
Abb. 49 Bezifferung der H- und C-Atome der l-Amino-2Mnemoxycyck pentancarbonsäuren 1.6.1-4 und der 1-Amtno- 57
2-hydroxycydopentancarbonsauren L7.1-4
Abb. 50 Syntheseschema der l-Anmo-2-carboxyiwnSyicyrjk)pentancarbonsauren Z6.1-2 mit (S)-(-)-Phenylethriamin (S-PEA) als 64
chiralem Auxüiar
Abb. 51 Syntheseschenu der l-Ammo-2K:arboxymemylcyclopentancarDonsäuren 2.6.1-2mit (R)-(+)-Phenylethylamin (R-PEA) 65
als chiralem Auxäiar
Abb. 52 Synthese von (RS)-2-Ethoxycafbonyirnemylcyck)pentanon (2J) 66
Abb. 53 Synthese der (l^-2-Emoxytarbonrimethrt-N-(l-phmyiemy^ E-2JZ aus 67
(^•2-E«hoxycarbonylinemyk7C^)entanon (2.1) und (S)-l-Phenyiethyiamm (S-PEA)
Abb. 54 Theoretisch mögliche Stereomere der (RS)-2-EthoxycarDonyimemyl-N-(l-phenyiemyl)cyck)pentyiklenarnine E./Z-2J2 68
Abb. 55 Bezifferung der C-Atome der (RS)-2-EihoxycarbanyUnemyl-N-(l-pr^?te^^ 12 69
Abb. 56 Synthese der 2-Emoiycarbonylniemyl-l-(l-phenyk thvlanTmo)cvck3penancartwratrile 2J.1-4 71
aus den (RS)-2-Emoxy-carlwnytmethy)-N-(l-phenyteth^ E^.2
Abb. 57 Diastereomere 2-Ethoxycarboayln«myl-l-(l-phOTytethylami^ 2J.1-4 . 72
Abb. 58 Bezifferung der H- und C-Atome der 2-Emos7carbo«vlmemyl-l-{l-phenyiemylanurK))cidopentarKarbonjtrie 2JJ-4 73
Abb. 59 Synthese der 2-EthoxycarbonTlmethyl- ^(l-t*enylethT^aIIlino) ^^opentaKaIrx xarnide 2.44-4 und der bicydischen 78
2-4.1-21mkk und 2.43-4-Uktaim aus den 2-E^xycabcnylmethyl-l (l phenyfeD^ylani^K))cydc pmtar^^
Abb. 60 Strukturformeln aller Hydrolyseprodukte: a-Arnkwcarboxamido-y-ester 2.44-3,2.44-2lMde und 2.4 J-4-UktwK 79
212
X. Anhang
Abb. 61 Cydisierung des trans-konfiguriecten sekundären a-Aminocarboxamido-y-esters Z4.2 zum a-Anunotmid 2.4-2Imid 8
Abb. 62 Cycüsiemng des cis-konfigurierten sekundären a-Aminocarboxamido-y-esters 2.43 zum 2.4JLaknun 80
Abb. Ubersichtsschema zur fraktionierenden Kristallisation der diastereomeren a-Ammocarboxamido-y-ester 2.4.1-3, 83
btcvclischen a-Aminoimide Z4.1-2lmid und a-Carboxanudolaktame Z43-4Laktam
Abb. 64 Ubersichtsschema zur säulenchromatographischen Trennung der diastereomeren a-Amnocarboxamido-y-estef 2.4.1-3, 87
der btcyclischen a-Aminoimide 2.4.1-2lmid und der a-Carboxamidolaktame Z43Laktam
Abb. 65 EI-MS-Zerfäüsschema der a-Ammoimide 2.4.1-21mid 89
Abb. 66 Zerfallsschema der a-CarboxamkloLaktame Z43-4Laktam im EI-MS 90
Abb. 67 Strukturformeln der diastereomeren a-Ammocarboxamidoy-ester 2.4.1-3, der a-Aminoimide Z4.1-2Imid und der 91
a-Carboxamidolaktame 2.43-4-Loktam
Abb. 68 Strukturformeln des a-Aminoimids 2.4.1Imid und des a-Carboxamidolaktams Z43Laktam mit Hervorhebung der 98
jeweiligen 2-H- und 6b-H-Protonen.
Abb. 69 CD-Spektren der trans-konfigurierten Enanrjomerenpaare 2.4.1/em-Z4.1 und Z4-2/enl-Z4.2 99
Abb. 70 CD-Spektren der trans-konfigurierten Enannbmerenpaare 2,4 Jbnid/eat-Z4.Uniid und 2.4 JImid/eat-2.4^Iinid 99
Abb. 71 Strukturformeln der primären a-Aniinocarboxamido-y-ester Z5.1-2 und a-Anünoimide 2J.l-2Iiiiid 104
AM - 72 Synthese der primären a-Aminocarboxamido-y-esler 2J.1-2 und der primären a-Aminoimide 2J.l-2Imid via 105
; Hydrogenolyse der sekundären a-Ammocarboxamido-y-ester Z4J-2 und der a-Ammoimide ^4.1-21 mid
Abb. 73 Nummenerung der H- und der C-Atome der l-Anuno-2-ethoxycaibonylnieth^cyclopentancarboxamide 2SA-2 und der 106
a-Aminoimide 15.1-2Iinid
Abb. 74 Struktur- und Konformattonsformdn der i-Amttx -2-c3iboxyniethyicyciopentansauren Z6.1-2 109
Abb. 75 Synthese der l-AmkKK2K»rboxyinethyk^rdopentansaure-Hydroddonde Z6.1-2-HO durch Hydrolyse der l-Amno-2- 109
e^oncarbonyhnemykyckjpentanc^rboüniid Hydrochbn^ Z5.1-2-HQ und der bicychschen 2JJ-2bnid-Ha
Abb. 76 Bezifferung der H- und der C-Atome der l-Ainmo-2-carrxiiymethylcydopentancarbonsäuren 2.6.1-2 110
Abb. 77 Konstirutionsfoniiel und Ortep-Plot der Röntgenstruktur des (aR,lS^S)-2-Methoxy-l-(l-phenyiemyI}- 115
amtrtocyclopeotancarboxamids eaC-1.4.2
Abb. 78 Konaatutionsformel und Ortep-Plot der Ron^enstruktur des (aR,lR^)-2-Nfcä^^-l-(l-phaiylethyl)ammocydo- 117
pentancarbozamids ent-1.43
Abb. 79 Ausschnitt aus dem Ortep-Plot der Röntgenstruktur ent-143 mit Chlorid-Ion 118
Abb. 80 Konsritutionsformel und Ortep-Plot der Röntgenstruktur des (o^IlS^)-2-Elhoiycarbonyünediyi-l-(l-phenylethyJ)- 120
amtnocydopentancarboxamids 2.4.1
Abb. 81 Konstituöonsfoime) und Ortep-Plot der Röntgenstrukturanalyse des bicycbschen eM-2.4S-lMtaaim 123
Abb. 82 endo~/exo-envek pe-Konfbrmation der Konformere I und II des bicydtschen eat-2.43-L«ktans 120
Abb. 83 Ableitung der absoluten Konn^uration aller Stereomere der t-Verbindungsreihe ausgehend von den 13(i
Ron^enstrukruranahrsen der sekundären a-Ammocarboxamide «U-L4.2 und cat-L43
Abb. 84 Synthesesequenz in der LO2-Reihe 131
Abb. 85 Synthesesequenz in der Uli-Reihe 131
Abb. 86 Synthesesequenz in der LOJ-Reihe 132
Abb. 87 Synthesesequenz in der 1XL4-Reihe I32
Abb. 88 Ableitung der absoluten Konngurarion der hans-konf«urierten Stereomere der 2.-Verbindungsreihe ausgehend von der 134
Röntgenstrukruranaiyse des sekundären a-Aminocarboxam»do-y-ester 2.4 J
Abb. 89 Cydisjerung des trans- bzw. cis-konfigurierten sekundären a-Ammocarboxamido-y-esser Z4.2 bat. Z4J zum 135
2.4J3aüd bzw Z4JL-akiam
Abb. 90 Ableitung der absoluten Konfiguration der as-konßgurierten Stereomere der 2.-Verbmduogstahe ausgehend von der 136
Rön^enstrukturanalyse des emt-2A JLcIomk
Abb. W Wechsel der Prioritäten der Subsmuentoi nach OP beim Vergleich der Verbindungen 1.4-2 und Z42 13«
213
X. Anhang
Abb. 92 Mögliche Stereomere der E/Z-(2R/2S)-aS-2-Methoxy- L2 und 2-Eftorycarbonylmethyl-N-(l-phenylethyI)- 139
cydopentylidenamine 2-2
Abb. 93 Zwei mögliche Konformationen des 2-EdioxycarbonriinethyUN {l-phenylethyl)cyclopenty]idenanuns E-2R-2.2 140
Abb. 94 Vorzugskonformahonen der Methosy-N-(l-phenyiethyI)cyclopentylidenainine E-L2 berechnet mit dem Programm 141
sybyl 6.8
Abb. 95 Vorzugskonformationen der Etho:rycarbonylmemyI-N-(l-phenylethyl)cydopentylidenamine E-22 berechnet mit dem 141
Programm sybyl 6.8
Abb. 96 Addition eines Cyanid-Nucleophils an 2-Methoxy-N-(l-phenylethyl)cydopentylk]enamine E/Z-L2 143
Abb. 97 Prozentuale Edukt- und Produktverteflung der Strecker-Addition in der 1-Rdhe 144
Abb. 98 Bevorzugte Angriffsrichtungen auf die Imindoppeibindung der 2-Methoxy-N-(l-phenylethyI)cydopentylidenaminen 145
E-L2, in der berechneten Vorzugskonformabon
Abb. 99 Bevorzugte Angriffsrichtungen auf die Imindoppeibindung der 2-Methoxy-N-(l-phenylethyI)cycIopentyiidenamine Z- 145
L2, in der berechneten Vorzugskonformation
Abb. 100 Prozentuale Edukt- und Produkfverteflimg der Strecker-Addition in der 2,-Reihe 146
Abb. 101 Epimerisierung der 2-Memoxy-l-(l-phenylethyI)cyclopentylidenarnine E-L2 über den a-Ammoenolether [L21] 147
Abb. 102 Epimerisiening der 2-Metho^-l-(l-phenylethyI)cyclopentylidenamine E-L2 übet das Carbanion-Intermediat [L22] 147
Abb. 103 Smikrurformel von MK-801 und schemanscher Aufbau des NMDA-Rezeptors 153
Abb. 104 EOo-Werte und Reihung der Agonisten an der Glutamarbtndungsstelle des NMD A-Rezeptors 155
Abb. 105 ECso-Werte und Reihung der Agonisten an der GlydnbmdungssteUe des NMDA-Rezeptors 156
Abb. 106 ECso-Werte und Reihung der partiellen Agonisten an der GlycinbindungssteUe des NMDA-Rezeptors 157
Abb. 107 Ammotermmak Domäne (ATD) des kkmierten mGKiRi mit Glutamatbkidungstelle im Spalt an Serl65 und Thrl88 158
Abb. 108 Auslösung, Mechanismus und Wirkung der PI-Hydrolyse. 159
Abb. 109 Auslösung, Mechanismus, Aktivierung und inhibierung der cAMP-BÜdung 160
Abb. 110 Forskolin und IBMX (3-Isobutyi-l-methykanthm). ui
***• m Ofifenkemge und cyclopentyloge Liganden, die an mGluRja, mGluRi und mGluR*. getestet wurden 162
Abb. 112 Der kompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonist CGP39653 164
214
I
X. Anhang
102 Verzeichnis der Tabellen im Text
Tab. 1 Reakttonsdauer und Rohausbeuten der lmmkondensation m Totuen und Benzen 24
Tab. 2 C-NMR-Daten der (RS)-2-Methosy-N-(i-phenylethyl)cyclopentyiidenamine E-L2 und Z-L2 in CDClj; 8 (ppm), 26
-46 (ppm) und Mtdöpiizitaren M
Tab. 3 Prozentuale Stereomerenzusammensetzung der (RS)-2-Methoxy-N-(l-phen^ethy^cydopentyliden*nine E/2-1.2 auf 27
Basis relativen Intensitäten der «C-NMR-S^ialmtensitaten von Cl ,C2,Ca,C5 und C3
Tab. 4 H-NMR-Daren der diastereomeren 2-Melboxy-l-(I^myk^yi3jnno)cyäopentancaiboniaäe 13J-4 in CDOy. 5 (ppm} 30
Tab. 5 C-NMR-Daten der diastereomeren 2-Methoxy-l-(l-phenyfcthyJamino)cydopentancarbonitrile L3.1-4 m CDCIs: 31
5 (ppm), AS (ppm) und Muloplrataten M
Tab. 6 Prozentuale Diastereomerenverteilung der 2-Meoio^-l-(l-phen^ethyiammo)cydopentancarbonitrile L3.1-4, errechnet 32
auf Basis der Intensitäten ausgewählter lsC-Signsäe von C6, C5, C3 und Cl
Tab. 7 Prozentuale Dtastewomerenverteihmg der 2-Metfaoxy-l-(l-phenyiethjtenino)qfdopentancarbonrtrile L3.1-4 nach 33
Cvanidadditton unter thermodvnamischer bzw. kinetischer Kontrolle, errechnet auf Basis der C-NMR-Signale von C6,
CM C-5undC-3
Tab. 8 Reaktionsbedingungen der a-Airanonitrilverseifung nach Methode A und B und Ausbeuten an 2-Methoxy- 34
l-(l-phenyfemylanitiK))-cydorxntaocarboxaniiden L4.1-4
Tab. 9 Eiunonsreihenfoige und KJonngurationen der sekundären a-Anunocarbonmide L4.1-4 auf Kiese^el 60 mit CH:EA 6:4 36
Tab. 10 Eiuoonszerten der dasteteomeren a-Aminocarboxamide L4.1-4 auf emei Rtx 35-Kapfliarsaule bei 210°C 42
Tab. 11 Lage charakteristischer IR-Banden [cm ] der diastereomeren a-Amtnocarboxamide L4J-4 44
Tab. 12 H-NMR-Daten der diastereomeren 2-MeuSoxy-l-(l^henriemylamino)c7dopenlancah^xainide 14.1-4 in CDOs: 45
S (ppm), AS (ppm) und Multiplizitäten M
Tab. 13 C- NMR-Daren der diastereomeren 2-Methoxy4-(l-phenytemylamino)cyck^x«tancarboxamide L4J-4 m CDCb: 47
S (ppm), AS (ppm) und Multiplizitäten M
Tab. 14 Absorpaonsmaxima und 6-Werte der diasloeomeren 2-Memoxy-l-(l-phenytebSylanuno)cydopentancarboxaniidc L4J-4 49
und der enanüomeren Formen cnt-1.4 J-4
Tab. 15 Ausbeuten der dtastereomeren l-Amino-2-rnethoiycydopentancarboxam»de L5.1-4 durch Hydrogenolyse der 51
2-Memoxy-l-(l-rriienykmylamino)cydopentancaiboxamide L4J-4
Tab. 16 ^-NMR-Daten der stereomeren l-AnikiO 2-metr»xycvdc9entancaiboxanik)-Hvdrochlorkle L5.1-4-HO m CDiOD: 52
5 (ppm) und Multiplizitaten M
Tab. 17 C-NMR-Daten der siereomeren l-Arnino-2^nethoxycyclopentancarboxaniri-Hydrochlor^e L5.1-4-HO in CDjOD: 53
8 (ppm), da (ppm) und MtdüplizHaten M
Tab. 18 H-NMR-Daten der stereomefen l-Amno-2-niemoxycyclopen(ancari^onsaure-H drocWo^ L4.1-4-HO m CDjOD: 57
6 (ppm) und Multiplizierten M
Tab. 19 C-NMR-Daren der stereomeren l-Ammo^2-methoxTCydopentancait)onsä%ire-Hydrochbrjde L6.1-4-HO in CD3OD: 58
6 (ppm), AS (ppm) und Multiplizitäten M
Tab. 20 H-NMR-Daten der stereomeren l-Amino-2-hydroxy(7dopentancarborisäure-Hydrochlonde t7.1-4-HCI m CDjOD: 59
5 (ppm) und Multiplizitäten M
Tab. 21 C-NMR-Daten der stereomeren l-AmmcH2-hydroxycyclopmtancaAoroa^ L7.1-4-HO in CD3OD: 60
8 (ppm), AS (ppm) und Multiplizitäten M
Tab. 22 Spezifische Drehwerte der dnstereomeren sekundären l-Ammu-2-metrK xycydopentancaiboxamide L44-4, pnmaren 61
l-Amino-2-methoxycTCtofK«tancarboxamide L5.1-4, primären l-Animo-2-memoxycydopcntaricarbonsäiiien L6J-4 und
primären l-Amino-2^ydmiycydopeniancarbonsauren L7.1-4
Tab. 23 Reaktionsbedingun9»t der Imkikondensanon und Rohausbeuten der (RS)-2-Emoxycah^cmyl^lemy^-^4-(l-phenylethyl- 68
cydopentyikfcnamme E-i2
Tab. 24 uc-NMR-Datcn d - (RS)-2-Eihoxycaiboa^rxthyi-N-(l-phm^i^jr)cydop E-Z2 in CDCb: 5 (ppm), ™
pfDzentuafe Verteilungen, abgeleitet aus den relativen C-Stgialintensaaten, Miilnphritaira M und AS (ppm)
215
X. Anhang __
Tab. 25 Reaköonsbedingungin und Umsatz»«« der Sttecket-Cyanidaddiöon zu den Stereometen 2-Ethoxycarbonylmethyl- 71
l-(l-phenylemyIainirK))cydopentancarrx nitrile 23.1-4
Tab. 26 «C-NMR-Daten der2-Ethoxycaibonrfmethyl-l-{l-phcn^eth^amino)cydopentmarbonitrik 23.1-4 m CDCb: 5 (ppm), 74
Muloplizitaten M und A5 (ppm).
Tab. 27 Prozentuale Zusammensetzung der diastere»meren2-EAoxycarbonybneth^-l^ 75
carbonitnle 23.1-4, «rechnet auf Basis der C-Signalintensitäten
Tab. 28 Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der Strecker-Addition sowie die DastereomerenverteiJungen, errechnet auf Basis 77
der 13C-NMR-Signalintensitäten der 2-ErrK)xycarbonylmethirf-l-(l-phen^ethylamino)cydopentancarbonitrile 23.1-4
Tab. 29 Reaktionsbedingungen und Ausbeuten der Verseifung der 2-Edwrycaiixmylme*jdl-{l^enyiethj4amino)cyclo- 79
pentancarbonitrile 234-4 zu den 2-EtrK xycarbonybriethy)-l-{l-phWiy)edi^3rriino)cydopentancarbozaniiden 2.4.1-3 und
den bicycleche Derivaten Z4.1-2Imid und Z43-4Ltüaam nach den Methoden A und B
Tab. 30 Bilanz der Kristallisation des 2-Ethoxyohbon^meAyl-l-(l-phenyled^^amino)cydopentancarbDxamkis Z4.1 und der 81
btcydischen a-Caiboxarradolaktarne 2.43-4Laktam aus CH:EA-Systemen
Tab. 31 Anteile d« diastereomeren a-Aminocafboxamido-7-ester 2.4.1-3 und der bicyclischen a-Aminoimide 2.4.1-2Imid und 82
a-Carboxamidolaktame 2.43-4Lalttam in den Ffltraten E1-E6 der Kristallisationen D1-D6
Tab. 32 Eluöonsrrihenfolge der 2-EthoxycartKmyimethyl-l-(l-phen)rfethyiarnmo)cydopentaiKarboxarnjde 2.4.U und der 85
bic^dischen a-Armnoimide 2,4.1-2Im*d und a-Catboxamidcäaktame Z43Lakum auf Kjeselget 60
Tab. 33 SäuknchromatographiscKe Trennvsng des Fdtratrückstands E6 auf Kieseigel 60. Zusammensetzung 6ei 86
Sanmelfraktionen Fl-9
Tab. 34 Elubonszeiten der a-Ammoimide Z4.1-2Imid und der a-Carboxamidolaktame 2.43-4Laktam auf einer Rtx 3 88
K^ülaisäule bei 210°C
Tab. 35 Lage charakteristischer IR-Banden (cm ] der dostereomeren a- Ammocarboxamklo- y-estet 2.4.1-3, der a-Ammoknide 91
2.4.1-2lm d und der a-Carboxamidolakiame 2.43-4Laktam
Tab. 36 H-NMR-Daten der 2-EtrK)xycarbonylmethyl-l-(l-phenjfethylamino)cjrfopOTfancan^xOT^ 2.4.1-2 in CDCU: 6 ^ipm), 93
Mdnpliataten M und AB (ppm)
Tab. 37 H-NMR-Daten der a-Ammoimide 2.4.1-2Jmid in CDOj: 8 (ppm), [Ajit^iUzitäten M und iS (ppm) 93
Tab. 38 iH-NMR-Daten der a-Carbozarmdolaktame 2.43-4Laktamin CDOj: S (^pm), Muläplizitättn M und ÄS (ppm) 94
Tab. 39 C-NMR-Daten der 2 EmoxycarbonrirMm)4-l-(l-prien!4ethj4amirn)cyck^ 2.4.1-2 in CDO^ 95
5 (ppm), Mulnplizitaten M und AS (ppm)
Tab. 40 uC-NMR-Daten der a-Ammcm** 2.4.1-2Imid m CDOa: 8 (ppm), Mult^haatMi M und AS (ppm) %
Tab. 41 C-NMR-Daten dera-Carboxarnidolaktarne Z43-4Laktam m CDCb: S (ppm), Mulöpliatateii M und A5 (ppm) 97
Tab. 42 CD-Absorphonsmaxima und 6-Werte der diastereomeren a-Ammocarboxamido-y-ester Z4.1-2 und a-Aminomude 100
Z4.1-2Imid sowie der enanbomeren Formen eat-Z4 J-2 und eiU-Z4.1-2Inüde
Tab. 43 H-NMR-Daten der l-Amino-2-ethoxycarrK nyinKriiylcyck fjentanrarboxamide Z5.1-2 und der a-Aminoimkle Z5.1- 107
2Imtd2 m CDjOD: 5 (ppm) und Mulapiizitaten M
Tab. 44 1JC-NMR-Daten der l-Amino-2-ethoxycarbonylmemylcydc)pentancarboxamide Z5.1-2 und der a-Aminoimide Z5.1- 108
2Imid2 in CDiOD: 8 (ppm) und Mulüplizitäten M
Tab. 45 H-NMR-Daten der enannomeren l-Ammo-2-carrxtxymemylcyclopentarKarbonsauren Z6.1-m CDjOD: 5 (ppm) und 110
Mulbpliziriten M
Tab. 46 i*C-NMR-Daten der enannomeren l-Ammo-2-carboxyrnemy)cydopenrancarbonsauren 2.6.1-in CD5OD: 5 (ppm) und 111
MulBpJizitaten M
Tab. 47 Spezitische Drehwerte der sekundären und primären a-Amnocarboxamido-Y-ester Z4.1-2 und Z5.1-Z, der sekundären 111
und pnmaren a-Ammotmide Z4.1-2Imid und Z5.1-2Imid und der primären ^Amjno-2-carboxyrnethylcydopcntan-
carbonsäuren Z6.1-2
Tab. 48 Elemenrarzdlenparameter der 2-Memoxy-(l-(l-pheniiemyl)aminocyclopentancarboömide cm-L4J£, e«l-1.43 113
des Etr»wcarbonytoneth^l-(l-pr eiwiemyty Z4.1 und des em-Z43Laktuns
Tab. 49 Ausgewählte Bindungslangen, Bindungs- und Torsionswinkel des (ctR,lS,2S)-2-Methoxy- 116
l-(l~pherryknhy^amsKX7dopentancarboxamids cal-1.4^
216
X. Anhang
Tab. SO Ausgewählte Btndungslängen, Bindungs- und Torsionswinkel des (aR,lS,2S)-2-Methoxy- 118
l-(l-phenyicäiyi)anunocydopentancaiboxamids e*l-1.43
Tab. 51 Atomabstande zum und Bindungswinkel mit dem Qilorid-Ion im (aR,lS^S)-2-Memoxy-l-(l-f*enylcthrf)amino- U9
cyclopentancarboxamid ent-143
Tab. 52 Ausgewählte Bindungslängen, Bindungs- und Torsionswinkd des (aS,lSJ2R)-2-EthoiycanSonvliT«thy]- 121
l-(l-phenylethyl)amfnocyclopentancaiboxamids (2.4.1}
Tab. 53 Atomabstände und Bmdungswtnkd der intermolekularen Wassmroffbrücke des (aS,lS^R 2-EthoiycarbonjrimethyI- 122
l-(l-phenyieriiyl)anmocydopentancaiboxamids 2.4.1
Tab. 54 Ausgewählte Bindungslangen und Bndungswkikri des bkyduchen em-2.43-Laktams 124
Tab. 55 Ausgewählte Torsionswmkel des bicyclischen cnl-2.43-Lak*ins 125
Tab. 56 Unterschiede in den Torsionswinkeln zwischen den Konformeren I und II des bicydischen eat-2.43-Laktam$ 125
Tab. 57 Interplanarwinkel und Abstand des C4-Atoms von Ebene A n eat-2.43-Laktam 126
Tab. 58 Atomabstände intermolekularer Wasserstoff-Brücken im bicydischen ett-2.43-Lak*an» 127
Tab. 59 Absolute und relative Konfigurationen, Konformaoonen des 1-Phcnyiediviammo-Subsotuenten, Stellung dec 12b
2-Substiruenten, Torsions- und Interpbmarwinkrl aller rontgenkristaflographisch untersuchten diastereomeren
Carboxamide im Vergleich
Tab. 60 Hydrogenolyse emes Diastereomerengemisches L4J/3/4 zum pnmaren a-Ammocarboxamid-Gemisdi L5.1/3/4 132
Tab. 61 Strukturformeln, BeziflFerung und absolute Konfigurationen der diastereomeren a-Amtnonitrile L3.1-U.4 und 2JJ-
2J.4. a-Ammocarboxarmdc L4.1-L4.4 und 2.4.1-2-4-4 und ihrer bicrdischen Derivate 2.4.1-2.4.21mid und 2.4 J- 137
2.4.4Ldkum im Vergleich
Tab. (2 Verteilung der stereomeren 2-Methoxy- L2und 2-EfhoxvcartJonvirnethyl-l-(l^henyleihyi)cyck penrjrlidenamincZ2 im 140
Vergleich
Tab. (3 Verteaung der 2-Methoxy- und 2-E*oxycartxinylmethyl-l-(l-phenyk^ylar^ L3.1-L3.4 und 142
23.1-23.4 nach Cyanid-Äddmon m n-Hexan unter kinetischer Kontrolle {-10°C 12 h) errechnet auf Basis der
1JC-NMR-S^iaintensitaten von C3,C4,Ca,Cß.
Tab. 64 Diastereomeren- und Epimerenverhältnisse der 2-Methoxy- und 2-Ethoxycarbonylmethyl-l-{l-phenylethvlamino)cydo- 142
pentancarbonithle L3.1-13.4 und 2J.1-2J.4 unter kinetischer Kontrolle, errechnet auf Basis der l3C-S$naiintensitaten
von C3,C4,Co,Cß
Tmb. «5 Verteäung der diastereomeren 2-Methoxy- und 2-Edro^atfbomtene*yl-Ml-phmyle*ylam«»^ 148
U.1-U.4 und £3.1-23.4 durch Cyanidaddioon m MeOH unter thermodynamischer Kontrolle (+2tfQ 12 hi errechnet
auf Basis der 1JC-NMR-S«naunrcnsitattn von C3,C4,Ca,Cß
Tab. 66 Diastereomeren- und Epmerenverhültnisse der 2-Methoxy- und 2-EDK)xycarbonyhnemyl-l-(l-pbenyIethylamino}- 149
crdopenmncarbonitrile 13.1-13.4 und 23.1-23.4 unter tbennodynamischcn Gleichgewichtsbedingungen, errechnet auf
Base der C-Signauntensitäten von C3,C4,Ca,Cß
Tab. 67 Zusammenfassende Gegenüberstellung der Diastereomeren- und Epimerenvethültnisse der 2-Methoxy- und 2-Ethorv - 151
carbonylmethyl-l-(l-phenyiethvi»iBW)cyciop «tancarb^ 13.1-13.4 und 23.1-23.4 und 2-Methoxy-l-(l-phenyi-
ethyl)cydopcntyUdenamme L2 und i2
Tab. *8 ECso-Werte der an den metabotropen Glutamatrezeptoren untersuchten ligandm 163
217
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