In-vitro-Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Haloperidol in menschlichem postmortem Gewerbe mit einer neuen Methode der direkten Quantifizierung durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie:
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| adam_text | INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG 11
1.1 Historische Einleitung 11
1.1.1 Neuroleptika 11
1.1.2 Haioperidol 13
1.1.3 Bromperidol 20
1.2 Die Anwendung von Haloperidol in der Geriatrie—
klinische Aspekte 21
1.3 Nachweis von Haloperidol: pharmakokinetische und
klinische Betrachtungen 23
1.3.1 Bestimmung von Plasma und Gewebekonzentrationen bei
Butyrophenonen mit derHochdruckflüssigkeitschromatographie24
1.3.2 Neuroleptika: Gewebespiegel und klinische Wirkung —
das therapeutische Fenster 26
1.3.3 Bedeutung der Überwachung von Dosis und
Plasmaspiegel in der pharmakologischen Therapie 30
1.3.4 Reduziertes Haloperidol und sein Einfluß auf den
therapeutischen Nutzen einer Haioperidoltherapie 31
1.4 Verteilung von Neuroleptika über die Blut Hirn Schranke33
1.4.1 Haloperidol und seine Metabolite im Gehirn von Ratten —
Aufnahme, Verteilung, Speicherung: ein Modell für den
Menschen 34
1.4.2 Haloperidol im menschlichen Gehini 37
1.5 Problemstellung 40
2 MATERIAL UND METHODEN 45
2.1 Material 45
2.1.1 Autopsiegut 45
2.1.2 Geräte 47
2.1.3 Chemikalien und Pharmaka 48
2.2 Methoden 49
2.2.1 HPLC Anlage und chromatografische Parameter 49
2.2.2 Mobile Phase 50
2.2.3 Standardlösungen 50
2.2.4 Kontrollgewebe und Recovery 53
2.2.5 Berechnung der Gewebekonzentration 53
2.2.6 Hauptversuche 53
2.3 Sensitivität 54
2.4 Spezifität 54
2.5 Extraktion 57
2.6 Verwendete Methoden der Statistik 59
3 ERGEBNISSE 61
3.1 Ergebnisse der Vorversuche 61
3.1.1 Bestimmung von Haloperidol und Bromperidol 61
3.1.2 Eichgraden und Standards 61
3.1.3 Kontrollgewebe 63
3.1.4 Vergleichbarkeit von Haloperidol und Bromperidol 65
3.2 Ergebnisse der Hauptversuche 67
3.2.1 Standardmeßreihen 67
3.2.2 Patientenmeßreihen 69
3.2.3 Konzentrationen, Konzentrations Zeit Veriauf und
Bestimmung der Gewebehalbwertzeit mit Hilfe der NONMEM
Analyse 81
3.2.4 Vergleichende Erklärung der Varianz ohne die NONMEM
Analyse 84
4 DISKUSSION 89
4.1 Beurteilung der Ergebnisse 89
4.2 Vergleich mit anderen UV Detektionsmethoden 93
4.2.1 Überlegungen zu den Faktoren Detektionslimit, Spezifität,
Genauigkeit, Reproduzierbarkeit 93
4.2.2 Beurteilung der Komponenten und der Durchführbarkeit 97
4.3 Vergleich mit anders geeigneten Detektionsmethoden 97
4.3.1 Gaschromatographie, Radioimmunoassay, Radiorezep
torassay und andere HPLC Methoden 98
4.3.2 Vergleich mehrerer Methoden nebeneinander. 703
4.4 Problematik des Resultatvergleichs und
nlchtvergleichbarkeit 107
4.5 Fehlerarten und Lösungen bei dieser Methode 110
4.5.1 Versuchsdesign und klinische Eignung der Methode... 110
4.5.2 Lösungsmittelerstellung 113
4.5.3 Gewebe und Aufbereitung 116
4.5.4 Methodik der Extraktion 777
4.5.5 Geräte und Auswertung 778
4.5.6 Bedingungen für einen Nachweis 723
4.6 Verteilung über die Blut Hirn Schranke 129
4.7 Haloperidol im Hirngewebe 132
4.7.1 Anflutung und Aufnahme 732
4.7.2 Wirklatenz. 733
4.7.3 Akkumulation, Speicherung und Verbleib 735
4.7.4 Rezeptordichte und Auswaschkinetik 737
4.7.5 Abbauwege und Toxizität 740
4.8 Serumspiegel und klinische Effekte das therapeutische
Fenster 145
4.9 Speicherung von Neuroleptika im Hirngewebe — klinische
Hinweise 148
4.10 Pharmakokinetische Modelle 150
4.70.7 Die NONMEMAnalyse 757
4.10.2 Andere Modelle (SAS NLIN) 753
4.11 Schluijfolgerungen und Ausblick 153
5 ZUSAMMENFASSUNG 157
6 LITERATURVERZEICHNIS 159
7 BILDANHANG 181
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