Assoziation zwischen dem Verlust des Tuberöse-Sklerose-Gen-2-Produktes Tuberin und Angiogenese:
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| Published: |
Berlin
Logos-Verl.
2002
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INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS I
VERWENDETE ABKÜRZUNGEN UND EINHEITEN 3
ZUSAMMENFASSUNG 5
I. EINLEITUNG 9
1.1. klinik der tuberosen sklerose 9
1.2. histoi.ooischer uni) pathologischer aspekt der tuberosen sklerose 13
1.3. Genetik der Tuberosen Sklerose 14
1.3.1. Keimhahnmutalioneti 15
1.3.2. Somalische Mutationen 15
1.4. TUMORSUPRESSORGENE, FUNKTION VON TUBERIN UND HAMARTIN 17
1.4.1. TSC1 und TSC2: Lokalisation und Expression 17
1.4.2. Funktion von Tuherin und Bindung an Hamartin, Rabaptin und Hetinoid-X-Rezeptor 18
1.4.3. GAP-Aktivität von Tuherin 19
1.4.4. Ubiquinierung und Phosphonlation 20
1.5. Va.skui.are Tumoren bei TS 21
1.5.1. Angioftbrome 21
1.5.2. Angiomyotipome , 22
1.6. Tiermodelle. Eker-Rattenstamm 22
1.7. Für Tumoren prädisponierende Syndrome (Von Hippel-Lindau-Syndrom und
Neuroeibromato.se), LOH 25
1.8. tumorgenf.se uni) angiogenese 28
1.9. Angiogenetische Wachstumsfaktoren 29
1.10. Themenstellung 31
2. MATERIAL UND METHODEN 33
2.1. MATERIAL 33
2.1.1. Chemikalien und Lösungsmittel 33
2.1.2. Enzyme. Antikörper, Marker, Plasmide 34
2.1.3. Biologisches Material. 36
2.1.4. Medien und Seren, Antibiotika 37
2.1.5. Nucleotide, Radiomikleotide, Oligonukleotide 37
2.1.6. Kommerzielle Komplettsvsteme 38
2.2. METHODEN . 38
2.2.1. Zellbiologische Methoden 38
2.2.1.1. Allgemeine Zellkultur 38
2.2.1.2. Transfcktion von eukaryontischen Zellen 39
2.2.1.3. Isolation von Zcllkloncn stabil transfizierter Zellen 42
2.2.1.4. Infektion von eukaryontischen Zellen mittels Retroviren. Virustiterbeslimmung 42
2.2.1.5. Proliferationsassay 44
2.2.1.6. Neutralisation der Proliferation mit Antikörpern 46
2.2.1.7. Phalloidinfärbung des Aktinszytoskcletts 47
2.2.2. DNA-Techniken 47
2.2.2.1. Konzentrationsbestimmung 47
2.2.2.2. Rcstriklionsenzymverdau 48
2.2.2.3. Gelelektrophoretische Auftrennung von DNA 48
2.2.2.4. Phenol-Chloroform-Aufreinigung 50
2.2.2.5. Gelextraktion 51
2.2.2.6. DNA-Konzentrationsbestimmung durch Agarose-Ciel-FJekirophoresc mit Vergleichsstandard 52
2.2.2.7. I)ephosphorylicrungder5 -Phosphatgruppcn 52
2.2.2.8. Ligation 52
2.2.2.9. Transformation und Plasmidisolierung 52
2.2.2.1». Polymerase Kettenreaktion aus Reversen Transkripten 54
2.2.3. RNA-Techniken 55
2.2.3.1. RNA-Hxtraktion aus Zellen mit TRl-Rcagenz™ (Sigma) 55
2.2.3.2. Reverse Transkription 56
2.2.4. Proteinchemische Methoden 57
2.2.4.1. In vitro- Transkription /- Translation (TnT® Quick-Kit. Promega) 57
2 Inhaltsverzeichnis
2.2.4.2. Prutcinbcsiiminung nach Pieice 57
2.2.4.3. SDS-Polyaejylamici-Üelelekirophorese 59
2.2.4.4. Western Mol 6Ü
2.2.4.5. Meiabolische Markierung niii 351Sj-Meihionin und Immunpräzipilalion 61
2.2.5. TSC2-Konstrukte 63
2.2.6. lmmunhistochemische Meihuden 64
2.2.6.1. APAAP-Färbunj; (Alkalische Phosphaiase, unti alkalische Hhosphalase) 65
2.2.6.2. ABC-Färbung (Avidin-Bioiin-Komplex-Färbung) nach Vectasiain®ABC-AP Kil 66
2.2.7. Statistische Analytik 67
3. ERGEBNISSE 69
3.1. EXPRESSION VON ANUIOGENET1SCHEN WACHSTUMSFAKTOREN IN ANG10FIBR0MEN 69
3.2. Stimulation der Endothelzellen durch konditioniertes Medium der TSC2(-/-)REF 71
3.2.1. Pruliferation der Enduthelzellen 71
3.2.2. Aktinstressfaserbildung der Endothelzellen 73
3.3. Rhlevanz von VEGF 74
3.3.1. Hemmung der Endothelproliferalion durch neutralisierende Antikörper gegen VEGF 74
3.3.2. VEGF-RNA-ProduktionderTSC2(-/-)REF 76
3.3.3. Sekretion von VEGF durch TSC2(-t -)REF 7«
3.4. Rekonstitution des TSC2-GENS in TSC2(-/-)REF 79
3.4.1. Upofektion von pcDNAi/TSC2 (Massenkultur) SO
3.4.2. Retrovirale Transfeküon von pLX!N/TSC2 (Massenkultur, Klone) 80
3.5. Umkehrung des angioüenetischen Effekts 82
3.5.1. Proliferation der Enduthelzellen nach der Reintroduktion des TSC2-Gens in TSC2-negative Zellen82
3.5.2. Aktinstressfaserhildung der Endothelzellen nach der Reintroduktion des TSC2-Gens in TSC2-
negative Zellen 86
3.5.3. Sekretion von VEGF nach der Reintroduktiun des TSC2-Gens in TSC2-negative Zellen 87
4. DISKUSSION 89
4.1. ANGIOFIBROME UND ANGIOGENESE : 89
4.2. ANGIOGENETISCHE ElGENSCHAITEN DER TSC2(-/-)REF 90
4.2.1. Proliferation und Migration der Endothelzellen 9
4.2.2. Expression und Sekretion von VEGF 92
4.3. Der Verlust von Tuberin und VEGF 93
4.3.1. Vergleich zu dem VHL-Syndrom 93
4.3.2. Vergleich mit Neuroßbrumatose Typ 1 94
4.3.3. Sezernierende Funktion von Tuberin /. 96
4.3.4. Bedeutung für die Funktion von Tuberin 97
4.4. ETABUERUNG VON TSC2-GEN IN TSC2-NEGATIVE ZELLEN, BESTÄTIGUNG DER FUNKTION VON TUBERIN
98
4.5. Bedeutung für die Angiogenese/Tumorangiogenese und therapeutische Perspektiven 99
4.5.1. Ami-angiogenetische Inhibitoren 99
4.5.2. Gentherapie mit Tumorsuppressorgenen 102
4.6. Bedeutung für TSC und therapeutische Perspektiven 103
4.6.1. VEGF-Rezeptor und die anti-angiogenetische Therapie 103
4.6.2. Anwendungen anderer angiogenetischer Inhibitoren 104
4.6.3. Gentherapie mit Tumorsuppressorgenen 106
5. LITERATURVERZEICHNIS 107
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