Die Rolle des Progesterons und des Stickstoffmonoxids (NO) während der späten Schwangerschaft und der Geburt: experimentelle Untersuchungen mit Progesteronantagonisten und Stickstoffmonoxid-Synthesehemmern
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INHALTSVERZEICHNIS
1. EINLEITUNG
5
1.1 DIE PHASEN DER GEBURT
5
1.2 ZUR ENDOKRINEN STEUERUNG DER NORMALEN GEBURT
7
1.3 MECHANISMEN DER WEHENAUSLOESUNG WAEHREND DER FRUEHGEBURT'
9
1.4 ZUR ROLLE DER UTEROTONINE BEI DER GEBURTSINITIIERUNG
10
1.5 FUNKTIONELLE VERAENDERUNGEN DES MYOMETRIUMS WAEHREND DER
KONDITIONIERUNGSPHASE DER GEBURT
11
1.6
DAS STICKSTOFFMONOXID (NO)-ERZEUGENDE SYSTEMS
12
1
.7 ZELLBIOLOGISCHE, MOLEKULARBIOLOGISCHE UND FUNKTIONELLE ASPEKTE
DER ZERVIXREIFUNG ~ 16
1.8 PROGESTERONANTAGONISTEN 18
1.9 KRITERIEN FUER DIE WAHL DER TIERMODELLE 23
2
AUSGANGSHYPOTHESEN UND FRAGESTELLUNGEN DER ARBEIT 25
3 MATERIAL UND METHODEN 27
3.1 VERSUCHSTIERE 29
3.2 WIRKSTOFFE, CHEMIKALIEN UND FORMULIERUNG DER WIRKSTOFFE 30
3.3 VERSUCHSAUFBAU UND -DURCHFUEHRUNG 30
3.3.1 BESTIMMUNG DER ANTAGONISTISCHEN UND AGONISTSCHEN WIRKUNGEN DER
PROGESTERONANTAGONISTEN IN VIVO
33
3.3.2 UNTERSUCHUNGEN ZUR ROLLE DES PROGESTERONS BEI DER STEUERUNG DER
GEBURT BEI MEERSCHWEINCHEN
33
3.3.3 GEBURTSEINLEITUNG MIT PROGESTERONANTAGONISTEN BEI TUPAJAS / 36
3.3.4 UNTERSUCHUNGEN ZUR GEBURTSEINLEITUNG MIT PROGESTERONANTAGONISTEN
BEI
WEISSBUESCHELAFFEN
37
3.3.5 UNTERSUCHUNGEN ZUR ROLLE DES NO BEI DER STEUERUNG DER GEBURT BEI
MEERSCHWEINCHEN 38
3.3.6 UNTERSUCHUNGEN ZUR ROLLE DES PROGESTERONS BEI DER ZERVIXREIFUNG
BEI
MEERSCHWEINCHEN 40
3.3.7 UNTERSUCHUNGEN ZUR ROLLE DES NO BEI DER ZERVIXREIFUNG
BEI MEERSCHWEINCHEN
43
3.3.8 UNTERSUCHUNGEN ZUR ROLLE DES NO BEI DER ZERVIXREIFUNG BEI RATTEN
44
1
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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3.4 BIOCHEMISCHE AUFARBEITUNG 46
3.4.1 BESTIMMUNG DER STEROIDHORMONEN UND PROSTAGLANDINEN IM BLUT 46
3.4.2 EIWEISSBESTIMMUNG IM HARN 47
3.5 MOLEKULARBIOLOGISCHE AUFARBEITUNG 47
3.5.1 BESTIMMUNG DER NOS-EXPRESSION MIT DER RT-PCR 47
3.5.2 BESTIMMUNG DER COX-LL-EXPRESSION ^ 48
3.6 MORPHOLOGISCHE AUFARBEITUNG 49
3.6.1 PARAFFINHISTOLOGIE 49
3.6.2 ELEKTRONENMIKROSKOPIE 49
3.7 TELEMETRISCHE BLUTDRUCKMESSENG 49
3.8 MESSUNG DES ZERVIKALEN WIDERSTANDES MIT DEM CERVIMETER 50
3.9 STATISTIK 52
4 ERGEBNISSE 53
4.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR CHARAKTERISIERUNG ANTAGONISTISCHER UND
AGONISTISCHER
EFFEKTEN DER PROGESTEROANTAGONISTEN IN VIVO 53
4.1.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR ANTIGESTAGENEN WIRKUNG DER PROGESTERON
ANTAGONISTEN IM IMPLANTATIONSHEMMTEST AN RATTEN 53
4.1.2 UNTERSUCHUNGEN ZUR CHARAKTERISIERUNG AGONISTISCHER
PARTIALAKTIVITAET DER
PROGESTERONANTAGONISTEN 54
4.2 UNTERSUCHUNGEN ZUR ROLLE DES PROGESTERONS BEI DER STEUERUNG DER
GEBURT AN
MEERSCHWEINCHEN 52
4.2.1 CHARAKTERISIERUNG DES MEERSCHWEINCHEN-MODELLS 59
4.2.2 GEBURTSEINLEITUNG MIT LPS UND ZYTOKINEN 61
4.2.3 GEBURTSEINLEITUNG MIT PROGESTERONREZEPTORANTAGONISTEN 64
4.2.4 FUNKTIONELLE UNTERSUCHUNGEN ZUM WIRKMECHANISMUS DES ONAPRISTONS 69
4.3 GEBURTSEINLEITUNG MIT PROGESTERONANTAGONISTEN BEI TUPAJAS '' 74
4.3.1 DER EINFLUSS VON FLOSULID AUF DIE ONAPRISTON-INDUZIERTE FRUEHGEBURT
76
4.4 GEBURTSEINLEITUNG MIT PROGESTERONANTAGONISTEN AN WEISSBUESCHELAFFEN 76
4.5 UNTERSUCHUNGEN ZUR ROLLE DES NO BEI DER SCHWANGERSCHAFTSERHALTUNG
UND DER
GEBURT BEI MEERSCHWEINCHEN 78
4.6 UNTERSUCHUNGEN ZUR ROLLE DES PROGESTERONS BEI DER STEUERUNG
DER ZERVIXREIFUNG BEI MEERSCHWEINCHEN 85
4.6.1 CHARAKTERISIERUNG DES MEERSCHWEINCHEN-MODELLS 85
4.6.2 EFFEKTE VON PROGESTERONANTAGONISTEN UND PROSTAGLANDINEN 86
2
4.7 UNTERSUCHUNGEN ZUR ROLLE DES NO BEI DER ZERVIXREIFUNG IN
MEERSCHWEINCHEN 89
4.7.1 EINFLUSS VON L-NAME AUF DIE ZERVIX 89
4.7.2 UNTERSUCHUNGEN ZUR INDUKTION DER ZERVIXREIFUNG MIT SNP
(NO-DONATOR)
NACH DER LOKALEN APPLIKATION IN GEL 89
4.8 UNTERSUCHUNGEN ZUR ROLLE DES NO BEI DER ZERVIXREIFUNG BEI RATTEN 97
4.8.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR MODELLENTWICKLUNG , 97
4.8.2 HEMMUNG DER SPONTANEN UND INDUZIERTEN ZERVIXREIFUNG
MIT NOS-LNHIBITOREN 97
4.8.3 HEMMUNG DER RELAXIN-INDUZIERTEN ZERVIXREIFUNG MIT NOS-LNHIBITOREN
99
4.8.4 INDUKTION DER ZERVIXREIFUNG MIT SNP 99
4.9 STUDIEN ZUR NOS-MRNA-EXPRESSION IM UTERUS UND DER ZERVIX
BEI GRAVIDEN RATTEN 100
5 DISKUSSION 104
5.1 DIE ROLLE DES PROGESTERONS BEI DER STEUERUNG DER GEBURT 104
5.2 ROLLE DES PROGESTERONS BEI DER STEUERUNG DER NO-SYNTHESE IM
UTERUS UND IN DER ZERVIX WAEHREND DER GRAVIDITAET UND GEBURT 115
5.3 ROLLE VON NO BEI DER STEUERUNG DER UTERUSFUNKTION
WAEHREND DER SCHWANGERSCHAFT UND GEBURT 117
5.4 DIE ROLLE DES PROGESTERONS UND NO BEI DER ZERVIXREIFUNG 118
5.5 PATHOPHYSIOLOGISCHE IMPLIKATIONEN UND THERAPEUTISCHER AUSBLICK 123
6
ZUSAMMENFASSUNG 127
7 LITERATURVERZEICHNIS 130
8
DANKSAGUNG 150
3 |
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