Hepatobiliäre Aufnahme und Ausscheidung von Oligonukleotiden und Oligonukleotid-Gallensäure-Konjugaten:
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| Format: | Thesis Book |
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| Published: |
Giessen
Fachverl. Köhler
1999
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| Series: | Veterinärmedizin
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INHALTSVERZEICHNIS I
ABKÜRZUNGEN IV
1 EINLEITUNG. 1
1.1 Oligonukleotide als Nukleinsäure-Therapeutika , 1
1.1.1 Antigen-Prinzip 1
1.1.2 Antisense-Prinzip 3
1.1.2.1 Länge der Oligonukleotide 3
1.1.2.2 Spezißtät der Antisense-Wirkung 4
1.1.2.3 Auswahl der Sequenzen für Antisense-Effekte 4
1.1.2.4 Natürlich vorkommende Antisense-Nukleimäuren 5
1.1.3 Aptamere und Nonantisense-Effekte , ., ,...5
1.1.3.1 Gerinnung und Komplement 6
1.1.3.2 Oligonukleotide und Immunsystem 7
1.1.4 Nukleinsäure-Enzyme ,...7
1.2 Bezeichnungen und Nomenklatur • 9
1.3 Oligonukleotide als Primer und Sonden ....10
1.4 Detektion in biologischem Material 10
1.5 Monitoring 11
1.6 Derivate und Strukturen 12
1.6.1 Allgemeines 12
1.6.1.1 Modifikationen am Zucker 12
1.6.1.2 Modifikationen am Phosphat 13
1.6.1.3 Modifikationen an den Basen 14
1.6.2 Konjugate und sonstige Strukturmodifikationen 14
1.6.3 Oligonukleotid-Derivate als Prodrugs 15
1.6.4 Oligonukleotide der 2. Generation 15
7.7Pharmakokinetik ...15
/.«Toxikologie 16
1.8.1 In vivo Toxikologie ..,.16
1.8.2 In vitro Toxikologie 17
1.9 Zelluläre Aufnahme ..17
1.9.1 Allgemeines 17
1.9.2 Aufnahme verwandter Substanzen 18
1.9.3 Intrazelluläre Verteilung 18
1.9.4 Einflußparameter der zellulären Aufnahme 19
1.9.4.1 Zelltyp 19
1.9.4.2 Zelluläre Polarität. 19
1.9.4.3 Abhängigkeit der Aufnahme vom Zellzyklus 19
1.9.4.4 Bindung an zelluläre Oberflächeproteine 19
1.9.4.5 Beeinflussung durch Proteinkinase C 19
1.9.4.6 Abhängigkeit der Aufnahme von Proteinen und der lonenkonzentration 20
I
INHALTSVERZEICHNIS
1.9.5 Verbesserung der zellulären Aufnahme 20
1.9.6 Konjugate und Drag-Targeting 21
1.9.7 Liposomen und kationische Lipide 23
1.9.8 Weitere Polymere ZZZZZZ.ZZ.2A
1.9.9 Drug-Targeting für die Leber 24
1.9.10 Konjugate mit Sterangrundstruktur 25
1.10 Applikationsformen 25
1.11 Oligonukleotide als Arzneimittel 26
1.12 Ziele der Arbeit. 27
2 MATERIAL 28
2.1 Versuchstiere 28
2.2 Oligonukleotide und Oligonukleotid-Gallensäure-Konjugate 28
2.3 Gallensäurederivate 29
2.4 Chemikalien ,n
2.5 Puffer und Lösungen 31
2.6 Geräte und sonstige Materialien 32
3 METHODEN 5J
3.1 Oligonukleotide 33
3.1.1 Dünnschichtchromatographie DC 33
3.1.2 Synthese des Gallensäure-C2-Amids 33
3 ^ , ™**tom% z Oligonukleotid-Gallensäure-KÖnjügäten und Aufarbeitung III33
J.i.J.I Kopplung ,t
3.1.3.2 Esterhydrolyse. 14
3.1.3.3 Fällung ZZZZZZZZ. 34
3.1.3.4 Kinasierung 34
3.1.3.5 Gelelektrophorese undDetektion ...... 34
3.1.3.6 Festphasenextraktion 35
3.1.3.7 Konzentrationsbestimmung der Oligonukleotide 35
J.1.4 Lagerung und Weiterbehandlung 35
3.2 In situ Galleausscheidung 36
3.2.1 Versuchsdurchführung ZZZZZ. 36
3.2.2 Gewinnung der Galleproben ZZZZZ. 37
3.2.3 Gewinnung der Organproben Z ZZZ. 37
3.3 Leberparenchymzellen der Ratte 38
3.3.1 Präparation von Rattenhepatozyten ,0
3.3.2 Vitalitätstest ZI
3.3.3 Primärkultur ZZZZ. o
3.3.4 Bestimmung der zeilassoziierten Radioaktivität 39
1.1.5 Proteinbestimmung 3.4 Statistische Methoden..
39
II
Inhaltsverzeichnis
4 ERGEBNISSE 42
4.1 Biliäre Ausscheidung von Oligonukleotiden in situ 42
4.1.1 Konzentrations-und Substanzabhängigkeit 42
4.1.2 Abhängigkeit vom Rattenstamm 46
4.1.3 Einfluß verschiedener Zusätze 49
4.1.3.1 Cholat 49
4.1.3.2 Zusätze zur Beeinflussung anderer Systeme 50
4.1.4 Einfluß der Applikationsart 55
4.1.5 Gallefluß 56
4.2 Untersuchung der Organe 58
4.2.1 Organkonzentrationen 58
4.2.2 Einfluß von Rattenstamm und Applikationsart 59
4.2.3 Einfluß verschiedener Zusätze 61
4.2.4 Absolute Oligonukleotidmengen in Organen und Körperflüssigkeiteri 63
4.2.5 Prozentualer Vergleich der Organ- und Körperflüssigkeitsmengen ; 65
4.3 Untersuchungen an isolierten Rattenhepatozyten 66
4.3.1 Untersuchungen zur Aufnahme... 66
4.3.2 Inkubation mit Cholat 67
5 DISKUSSION 69
6 ZUSAMMENFASSUNG 76
7SUMMARY 77
S LITERATURVERZEICHNIS 78
III
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