Untersuchungen zu der anxiolytischen Wirksamkeit des Cholecystokinin-B-Rezeptor-Antagonisten L365.260 in zwei Angstmodellen bei Ratten:
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| adam_text | Titel: Untersuchungen zu der anxiolytischen Wirksamkeit des Cholecystokinin-B-Rezeptor-Antagonisten L365.26
Autor: Sondern, Ulrich
Jahr: 1999
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung
2 Literatur Übersicht
2.1 Angst
. 1 Das Angstphänomen beim Menschen
.2 Das Angstphänomen beim Tier
.3 Klassifizierung der Angst
.4 Tiermodelle / Modelle der Angst
.4.1 Konflikt-Test (Open-field)
.4.2 Elevated-pIus-maze-Test
.4.3 Übertragbarkeit von tierexperimentellen Ergebnissen auf den Menschen
2.1.5 Medikamentöse Angsttherapie
2.2 Cholecystokinin
2.2.1 Geschichtlicher Oberblick
2.2.2 Molekulare Formen und Vorkommen von CCK
2.2.3 Anatomische Verteilung
2.2.3.1 Periphere Organe
2.2.3.2 Nervus vagus
22.3.3 Zentrale Verteilung
2.2.4 Kolokalisation und Interaktion mit anderen Neurotransmittem und -peptiden
2.2.5 Physiologie von CCK
2.2.5.1 Synthese
2.2.5.2 Abbau
2.2.5.3 Speicherung
2.2.5.4 Freisetzung und Verteilung
2.2.6 Funktionelle Bedeutung
2.2.6.1 Gastrointestinates Hormon
2.2.6.2 Neurotransmitter
2.2.6.3 CCK und Verhalten
2.2.6.4 CCK und Nervus vagus
2.2.7 Tierartliche Unterschiede
2.2.8 CCK-Rezeptoren
2.2.9 CCK-Rezeptor-Agonisten
2.2.10 CCK-Rezeptor-Antagonisten
2.2.10.1 Devazepide(L364.7l8)
2.2.10.2 L.365.260
2.2.10.3 PD135.158
2.2.11 Klinische Einsatzmöglichkeiten von CCK-Antagonisten
2.2.12 Wirkung von CCK-Antagonisten in Tiermodellen der Angst
22.12.1 Konditionierende Modelle
2.2.12.2 Nicht-konditionierende Modelle
23 CCK und Angst
2.3.1
2.3.2
Beim Menschen
Beim Tier
3 Material und Methoden
3.1 Aufgabenstellung der Arbeit
3.2 Tiennaterial und Haltungsbedingungen
33 Verwendete Substanzen
3.4 Versuchsvorbereitnngen
3.4.1 Narkosen
3.4.2 Operationstechniken
3.47.1 Intravoitrikulän: Applikation
5
7
7
7
7
8
9
II
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21
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34
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35
35
36
37
37
37
Inhaltsverzeichnis
3.4.2.2 fntrahippokampale Applikation 37
3.4.2.3 Vagotomie 40
3.5 Verhaltenstests 41
3.5.1 Lichtverhältnisse 41
3.5.2 Konflikt-Test 42
3.5.3 Elevated-plus-maze-Test 43
3.6 Applikationstechniken 46
3.6.1 Systemische Applikation 46
3.6.2 Zentrale Applikation 46
3.6.3 lntraventrikuläre Applikation 46
3.6.4 Intrahippokampale Applikation 47
3.7 Applikationsschema 47
3.7.1 Konflikt-Test 48
3.7.1.1 Systemische Applikation im Konflikt-Test 48
3.7.1.2 Zentrale Applikation im Konflikt-Test 49
3.7.1.3 Kombinierte Applikation im Konflikt-Test 49
3.7.2 Elevated-plus-maze-Test 50
3.7.2.1 Systemische Applikation im Elevated-plus-maze-Test 50
3.7.3 Untersuchungen mit vagotomierten Tieren 5!
3.8 Erfassen von Nebenwirkungen 51
3.9 Konzentrationsbestimmung von L365.260 in Plasma und Gehirn 52
3.9.1 Bestimmungsmethode 52
3.10 Histologische Kontrolle der zentralen Applikationen 53
3.11 Kontrolle der Vagotomie 53
3.J1.I Subjektive Beurteilung der lebenden Tiere 54
3.11.2 Fotografische Beurteilung der lebenden Tiere 54
3.11.3 Vermessung der lebenden Tiere 54
3.11.4 Futterungsversuch 54
3.11.5 Lupenkontrotle post mortem 55
3.12 Statistische Methoden 55
4 Ergebnisse 57
4.1 Konflikt-Test 57
4.1.1 Einfluß unterschiedlicher Applikationen bei BgVV-Wistar-Ratten 57
4.1.2 Vergleich von BgW- und Wmketmann-Wistar-Ratten 58
4.1.3 Systemische Applikationen bei BgVV-Wistar-Ratten 60
4.1.3.1 Standardpharmaka mit anxiolytischer Wirkung 60
4.1.3.1.1 Diazepam 60
41.3.12 8-OH-DPAT 61
4.1.3.2 CCK-Antagonisten 62
4.1.3.2.1 L365.260 62
4.1.3.2.2 PD135.158 63
4.1.3.3 CCK-Agonisten 64
4.1.3.3.1 BOC-CCK-4 64
4.1.3.3.2 CCK-8s 65
4.1.3.4 Simultane Gabe von CCK-Agonisten und CCK-Antagonisten 66
4.1.3.4.1 BOC-CCK-4 und L365.260 66
4.1.3.5 Zwischenergebnis der systemischen Applikationen bei BgVV-Wistar-Ratten 67
4.1.4 Zentrale Applikationen bei BgVV-Wistar-Ratten 68
4.1.4.1 CCK-Antagonisten 68
Inhaltsverzeichnis
4.1.4.1.1 L365.26O i.c.v. 68
4.1.4.1.2 L365.260i.h. 69
4.1.4.2 CCK-Agonisten 70
4.1.4.2.1 BOC-CCK-4 i.h. 70
4.1.4.2.2 CCK-8si.h. 71
4.1.4.3 Zwischenergebnis der zentralen Applikationen bei BgVV-Wistar-Ratten 71
4.1.5 Kombinierte systemische und zentrale Applikationen bei BgVV-Wistar-Ratten 72
4.1.5.1 CCK-Antagonisten 72
4.1.5.1.1 L365.260 i.p. und Vehikel i.h. 72
4.1.5.1.2 L365.26O 100 mg/kg i.p. und Vehikel i.h. oder Operation zentral 73
4.1.5.1.3 PD135.158 i.p. und Vehikel i.h. 74
4.1.5.2 CCK-Agonisten 75
4.1.5.2.1 Vehikel i.p. und BOC-CCK-4 i.h. 75
4.1.5.2.2 Zwischenergebnis der kombinierten systemischen und zentralen Applikationen bei
BgVV-Wistar-Ratten 75
4.1.6 Systemische und zentrale Applikationen bei Winkelmann-Wistar-Ratten 76
4.1.6.1 Standardphannaka mit anxiolytischer Wirkung 76
4.1.6.1.1 M-CPPi.p. 76
4.1.6.2 CCK-Agonisten 77
4.1.6.2.1 BOC-CCK-4 i.p. 77
4.1.6.2.2 BOC-CCK-« i.c.v. 78
4.1.6.3 Zwischenergebnis der systemischen und zentralen Applikationen bei Winkelmann-
Wistar-Ratten 78
4.2 Elevated-plus-maze 79
4.2.1 Einfluß unterschiedlicher Versuchsbedingungen 79
4.2.2 Vergleich von BgVV- und Winkelmann-Wistar-Ranen 81
4.2.3 Systemische Applikationen bei BgVV-Wistar-Ratten 82
4.2.3.1 Standardpharmaka mit anxiolytischer Wirkung 82
4.2.3.1.1 Diazepam 82
4.2.3.1.2 8-OH-DPAT 83
4.2.3.2 CCK-Antagonisten unter verschiedenen Versuchsbedingungen 84
4.2.3.2.1 L365.26O unter Versuchsbedingungen Val 84
4.2.3.2.2 L365.260 unter Versuchsbedingungen Va2 85
4.2.3.2.3 1365260 unter Versuchsbedingungen Va3 86
4.2.3.2.4 1364.718 87
4.2.3.2.5 PDI35.158 88
4.2.3.3 Aaonisten unter verschiedenen Versuchsbedingungen 89
4.2.3.3.1 CCK-Agonist BOC-CCK-4 89
4.2.3.3 2 5-HT-Agonist m-CPP 90
4.2.3.4 Zwischenergebnis der systemischen Applikationen bei BgW-Wistar-Ranen 90
4.2.4 Systemische Applikationen bei Winkelmann-Wistar-Ratten 91
4.2.4.1 CCK-Agonisten 91
4.2.4.1.1 BOC-CCK^Lp. 9!
43 Untersuchungen mit vagotomierten Tieren 92
4.3.1 Konflikt-Test 92
43.].) L365.260; BOC-CCK-4 einzeln und kombiniert i.p. 92
4.3.2 Elevated-plus-maze 94
4.32.1 L365.260: BOC-CCK-4 einzeln i.p. 94
4.3.3 Zwischenergebnis der Untersuchungen mit vagotomierten Tieren %
4.4 L3*S_260-KonzentrationsbestimmuBgen in Plasma und Gehirn 96
4.4.1 Zwischenergebnis der lJ6S^60-KonzeraiaoonsbestinBnungen in Plasma und Gehirn 97
4.5 HistoJogiscbe Kontrolle der zentralen Applikationen 97
4.5.1 I.cv.-Applikation 97
4.5.2 I.h.-App!ikation 97
4.5.3 Zwischenergebnis der histologischen Kontrolle der zentralen Applikationen 97
Inhaltsverzeichnis
4.6 Kontrolle der Vagotomie 97
4.6.1 Subjektive Beurteilung der lebenden Tiere 97
4.6.2 Fotografische Beurteilung der lebenden Tiere 98
4.6.3 Vermessung der lebenden Tiere 99
4.6.4 Fütterungsversuch 100
4.6.5 Lupenkontrolle post mortem 10]
4.6.6 Fotografische Darstellung des post mortem Befundes 102
4.6.7 Zwischenergebnis der Vagotomiekontrolle 103
5 Diskussion 104
5.1 Schlußbetrachtung 126
6 Zusammenfassung 128
7 Summary 130
8 Abkürzungsverzeichnis 132
9 Literaturverzeichnis 134
10 Anhang A 167
10.1 Körperparameter scheinvagotomierter Tiere 167
10.2 Körperparameter vagotomierter Tiere 168
11 Anhang B 169
11.1 Meßergebnisse des Fütterungsv ersuchs mit scheinvagotomierten Tieren 169
11.2 Meßergebnisse des Fürteningsversuchs mit vagotomierten Tieren 170
12 AnhangC 171
12.1 Ergebnisse mit dem Konflikt-Test 171
12.
12.
12.
12.
12.
12.
12.
I l.p.-Appiikation bei BgW-Wistar-Ratten 171
.2 l.p.-Appiikation bei Wmkelmann-Wistar-Ratten 172
.3 I.c.v.-Applikation bei BgVV-Wistar-Ratten 72
.4 I.c.v.-Applikation bei Wlnkelmarm-Vv istar-Ranen 173
.5 Lh.-Applikation 173
.6 Kombinierte i.p.-Applikation 174
.7 Kombinierte i.p.- und i.h.-Applikation 174
13 Anhang D 175
13.1 Ergebnisse mit dem Elevated-plus-maze-Test 175
13.1.1 l.p.-Appiikation bei BgW-Wistar-Ratten 175
13.1.2 Zentrale Applikation 176
13.1.3 Kombinierte Applikation 176
13.1.4 1.p-Applikation bei Winkelmann-Wistar-Ratttn 177
13.1.5 Ergebnisse funfminünger Versuchsdauern auf dem Elevatcd-plus-maze 177
14 Anhang E 178
14.1 MeBergebnisse der Versuche mh vaguslädierten Tieren 178
14.1.1 Konflikt-Test 178
14.1.2 Elevated-plus-maze-Test 179
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