Pharmakodynamik der Mycophenolsäure nach heterotoper Herztransplantation im Rattenmodell: tierexperimentelle Untersuchungen zu Grundlagen eines pharmakodynamischen Monitorings
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Leipzig
Reprotechnik Deutschland
2000
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JAN F. GUMMERT
PHARMAKODYNAMIK DER MYCOPHENOLSAEURE
NACH HETEROTOPER HERZTRANSPLANTATION IM
RATTEN MODEIL
TIEREXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN ZU GRUNDLAGEN EINES
PHARMAKODYNAMISCHEN MONITORINGS
IMAGE 2
3.2.1
3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5
3.2.6 3.2.7 3.2.8 3.2.9
STEROIDE AZATHIOPRIN ANTITHYMOZYTEN - GLOBULIN CYCLOSPORIN A
ANTI-CD3 - ANTIKOERPER TACROLIMUS MYCOPHENOLSAEURE INTERLEUKIN -2 -
REZEPTOR - ANTIKOERPER
RAPAMYCIN (SIROLIMUS)
INHALTSVERZEICHNIS
1 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 11
2 EINLEITUNG 13
3 EMMUNSUPPRESSIVE THERAPIE - AKTUELLER STAND 20
3.1 HISTORISCHER UEBERBLICK 20
3.2 KLINISCH GENUTZTE IMMUNSUPPRESSIVA 21
22 23 24 25
25 26 27 32
32
MONITORING EINER IMMUNSUPPRESSIVEN THERAPIE 34
4.1 KLINISCHES MONITORING 34
4.2 PHARMAKOKINETISCHES MONITORING 34
4.3 PHARMAKODYNAMISCHES MONITORING IMMUNSUPPRESSIVER THERAPIE 35
4.3.1 ENZYMAKTIVITAETEN 35
4.3.2 STOFFWECHSELPRODUKTE DER LYMPHOZYTEN 37
4.3.3 * GENETISCHES MONITORING 38
4.3.4 LYMPHOZYTENPROLIFERATION UND LYMPHOZYTENAKTIVIERUNG 39
4.4 FRAGESTELLUNG 40
4.4.1 IN VITRO - UNTERSUCHUNG DER PHARMAKODYNAMIK VON MPA 40 4.4.2 IN
VIVO-UNTERSUCHUNGEN AN NICHT TRANSPLANTIERTEN RATTEN 41 4.4.3 IN VIVO -
UNTERSUCHUNGEN AN TRANSPLANTIERTEN RATTEN 41
/
MATERIAL UND METHODEN 42
5.1 TIER - EXPERIMENTE 43
5.1.1 VERSUCHSTIERE 43
5.1.2 BLUTGEWINNUNG FUER IN VITRO- VERSUCHE 44
5.1.3 TECHNIK DER RETROORBITALEN BLUTENTNAHME 44
5.1.4 MPA - ADMINISTRATION IN DEN IN VIVO - VERSUCHSGRUPPEN 45 5.1.5
HETEROTOPE HERZTRANSPLANTATION 46
IMAGE 3
5.1.6 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER EXPLANTIERTEN ALLOGRAFTS 47
5.2 VOLLBLUTLYMPHOZYTENFUNKTIONSTEST 49
5.2.1 MITOGENE 49
5.2.2 TECHNIK DES VOLLBLUTLYMPHOZYTENFUNKTIONSASSAY 49 5.2.3 [3H] -
THYMIDIN - INKORPORATION 50
5.3 DURCHFLUSSZYTOMETRIE 51
5.3.1 DURCHFLUSSZYTOMETRISCHE QUANTIFIZIERUNG DER
LYMPHOZYTENPROLIFERATION 52
5.3.2 DURCHFLUSSZYTOMETRISCHE MESSUNG DER EXPRESSION DER
OBERFLAECHENANTIGENE CD25 UND CD134 54
5.4 ANALYSE DER MPA - PLASMAKONZENTRATION 55
5.4.1 KALIBRATIONSPROBEN UND QUALITAETSKONTROLLPROBEN 55 5.4.2
PROBENZUBEREITUNG 56
5.4.3 HPLC - BEDINGUNGEN 57
5.5 STUDIENAUFBAU 58
5.5.1 PHARMAKOKINETIK VON MPA IN LEWIS - RATTEN 59
5.5.2 IN VITRO - INHIBITION DER LYMPHOZYTENFUNKTION DURCH MPA IN BLUT
VON LEWIS - RATTEN 59
5.5.3 IN VIVO - PHARMAKODYNAMIK VON MPA AN NICHT TRANSPLANTIERTEN RATTEN
60
5.5.4 IN VIVO - PHARMAKODYNAMIK VON MPA IN TRANSPLANTIERTEN RATTEN 62
5.6 STATISTIK UND PHARMAKODYNAMISCHE MODELLE 66
5.6.1 STATISTISCHE ANALYSE 66
5.6.2 ANALYSE DER PHARMAKODYNAMIK 66
ERGEBNISSE 69
6.1 IN VITRO - PHARMAKODYNAMIK VON MPA 69
6.1.1 LYMPHOZYTENFUNKTION OHNE MPA - BEHANDLUNG 69
6.1.2 KONZENTRATIONSABHAENGIGE INHIBITION DER LYMPHOZYTENFUNKTION DURCH
MPA IN VITRO 69
6.1.3 STAERKE DER LYMPHOZYTENFUNKTIONS - INHIBITON DURCH MPA 71
6.2 MPA-PHARMAKOKINETIK IN DER LEWIS-RATTE 75
6.3 PHARMAKOKINETIK UND PHARMAKODYNAMIK VON MPA NACH EINMALIGER UND
WIEDERHOLTER MPA - ADMINISTRATION 79
6.3.1 BEZIEHUNG ZWISCHEN MPA - PLASMAKONZENTRATION UND INHIBITION DER
LYMPHOZYTENPROLIFERATION 79
6.3.2 STAERKE UND EFFEKTIVITAET DER INHIBITION DER LYMPHOZYTENFUNKTION
DURCH MPA 84
8
IMAGE 4
6.3.3 EFFEKT EINER WIEDERHOLTEN GABE VON MPA AUF DIE
PHARMAKODYNAMISCHEN PARAMETER 95
6.3.4 HAEMATOLOGISCHE PARAMETER 108
6.4 UNTERSUCHUNG DER IN VIVO - PHARMAKODYNAMIK VON MPA AN
TRANSPLANTIERTEN RATTEN 111
6.4.1 EFFEKT VON ACHTTAEGIGER MPA - THERAPIE AUF PHARMAKOKINETISCHE UND
PHARMAKODYNAMISCHE PARAMETER BEI ALLOTRANSPLANTIERTEN RATTEN 115
6.4.2 MONITORING DER MPA - PHARMAKODYNAMIK BEI TRANSPLANTIERTEN RATTEN
WAEHREND 15 - TAEGIGER MPA - ADMINISTRATION 131 6.4.3 MONITORING DER MPA -
PHARMAKODYNAMIK WAEHREND 29TAEGIGER MPA - ADMINISTRATION BEI
TRANSPLANTIERTEN RATTEN 137
DISKUSSION 141
7.1 VOLLBLUTLYMPHOZYTEN - TEST 142
7.2 WIRKUNG VON MPA AUF DIE LYMPHOZYTENFUNKTION IN VITRO 144
7.3 PHARMAKODYNAMIK VON MPA IN VIVO BEI NICHT TRANSPLANTIERTEN RATTEN
147
7.4 MPA - PHARMAKODYNAMIK BEI TRANSPLANTIERTEN RATTEN 151
7.4.1 PHARMAKOKINETIK UND ABSTOSSUNG 151
7.4.2 BEZIEHUNG ZWISCHEN PHARMAKODYNAMIK UND PHARMAKOKINETIK 152
7.4.3 BEZIEHUNG ZWISCHEN PHARMAKODYNAMIK UND HISTOLOGIE 153 7.4.4
EINFLUSS VON STOERGROESSEN 154
7.4.5 VERSUCHE UEBER 15 TAGE UND 29 TAGE 154
7.5 ZUSAMMENFASSUNG UND PERSPEKTIVEN 155
7.5.1 ZUSAMMENFASSUNG 155
7.5.2 IST DIE KLINISCHE ANWENDUNG MOEGLICH ? 156
7.5.3 PERSPEKTIVEN 158
LITERATURVERZEICHNIS 160
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