Der nerve growth factor bei neuropsychiatrischen Erkrankungen: ein pleiotroper Modulator mit peripherer und zentralnervöser Wirkung
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Steinkopff
2000
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1 Einleitung: nerve growthfactor (NGF) Beispiel eines für neuropsychiatrische
Erkrankungen bedeutsamen Neuro und Immunomodulators? 8
2 NGF: Klassischer Vertreter der Genfamilie der Neurotrophine 11
2.1 Anfänge n
2.2 Genfamilie der Neurotrophine 12
2.3 Physiologische Chemie von NGF und seinen Rezeptoren 12
2.4 Biologische Wirkung von NGF insbesondere während der neuronalen Entwicklung 17
3 Die Entwicklung von spezifischen und sensitiven Nachweisverfahren von
endogenem NGF 23
3.1 Bioassays und Radioimmunoassays 23
3.2 Enzymimmunoassays (ELISA) 24
3.2.1 Statistische Analyse der mit dem optimierten NGF ELISA erhobenen Daten 26
3.2.2 Kreuzreaktivität von Human NGF versus Maus NGF 27
4 Physiologische und pathophysiologische Rolle von NGF und NGF Rezeptoren
im peripheren Nervensystem (PNS) 29
4.1 Physiologische Rolle von NGF im adulten PNS 29
4.2 Pathophysiologische Rolle von NGF bei Erkrankungen des PNS 30
4.2.1 NGF bei der Regeneration peripherer Nerven 31
4.2.2 NGF bei der diabetischen Neuropathie 34
5 NGF und NGF Rezeptoren im zentralen Nervensystem Klassische Rolle des
„target derived neurotrophicfactor NGF für cholinerge Neurone des basalen
Vorderhirns ,„.,,.• tu
5.1 Organisation und Rolle des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn 40
5.1.1 Aufbau und präsynaptische Regulation des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn
5.1.2 Physiologische Funktion des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn 44
2
5.1.3 Erhöhte Vulnerabilität des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn während
des Alterns „cholinerge Hypothese kognitiver Störungen 47
5.2 Rolle von NGF und NGF Rezeptoren (NGFR) im postnatalen und adulten
zentralen Nervensystem (ZNS) 50
5.2.1 Expression von NGF und NGFR im ZNS 50
5.2.1.1 NGF und NGFR Expression im cholinergen System des basalen Vorderhirns
und Striatum 51
5.2.1.2 NGF und NGFR Expression im Thalamus, Hirnstamm und Cerebellum 53
5.2.2 Biologische Wirkung von NGF im cholinergen System des basalen Vorderhirns 54
5.2.2.1 Rolle von NGF während der postnatalen Entwicklung des ZNS 54
5.2.2.2 Wirkung von NGF im cholinergen System des basalen Vorderhirns
der adulten Ratte 58
6 Altersabhängige und läsionsbedingte Änderungen der Expression von NGF
und dessen Rezeptoren im ZNS der Ratte 61
6.1 Altersabhängige Regulation von NGF und dessen Rezeptoren im ZNS mögliche
Bedeutung für cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns 61
6.1.1 Erhöhter cerebraler NGF Gehalt Ausdruck einer verminderten Verfügbarkeit
von NGF im alternden ZNS durch Störung des NGF Transportes? 64
6.1.2 Erhöhter NGF Gehalt im alternden ZNS Ausdruck kompensatorischer
Mechanismen? 67
6.1.3 Korrelation von ChAT Aktivität und NGF Gehalt im alternden ZNS? 68
6.1.4 Korrelation der Verhaltensparameter mit den NGF und ChAT Daten im alternden
ZNS? 69
6.1.5 Zusammenfassung aus den Untersuchungen zum NGF Gehalt im seneszenten ZNS
der Ratte 71
6.2 Änderungen der Expression von NGF und seinen Rezeptoren nach verschiedenen
zentralnervösen Läsionen Ausdruck eines intrinsischen Kompensationsversuches? 72
6.2.1 NGF Veränderungen im cholinergen System des basalen Vorderhirns nach Störung
des cerebralen Glukose und Energiestoffwechsels 75
6.2.2 Stereotaktische Läsion des Nucleus basalis magnocellularis mit Quisqualat bei
jungen und alten Ratten: Altersabhängig unterschiedliche NGF Regulation nach
akuter Schädigung? 76
3
6.2.3 Kompensatorisch gesteigerte NGF Expression nach akuter, aber inkompletter
Läsion des cholinergen septo hippocampalen Systems 80
6.2.4 Alkoholintoxikation als chronisches Läsionsmodell zentraler cholinerger Neuronen:
Erhöhte endogene NGF Konzentrationen als vergeblicher Kompensations¬
mechanismus eines neurodegenerativen Prozesses 85
7 Demenz vom Alzheimer Typ (DAT) und das NGF sensitive choünerge System
des basalen Vorderhirns 91
7.1 Gegenwärtiger Kenntnisstand zur Rolle von NGF bei der DAT 93
7.2 Erhöhte NGF Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT:
Ausdruck einer versuchten Kompensation mit möglicherweise gegenteiligem
Effekt durch Potenzierung der Amyloidtoxizität 95
7.2.1 Erhöhte NGF Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT:
Ausdruck einer versuchten Kompensation? 98
7.2.2 Erhöhte NGF Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT:
Potenzierung der Amyloidtoxizität? 101
8 Entwicklung einer vereinheitlichenden Hypothese zum zeitlichen Verlauf
der NGF Regulation im Rahmen der Degeneration zentraler und peripherer
Neurone 104
9 Regulationsmechanismen der NGF Synthese im Rahmen der neuronalen
Plastizität und der Psychoneuroimmunologie 109
9.1 Mechanismen der NGF Synthese in peripheren und zentralnervösen Zellen 109
9.2 Auswirkungen von Glukokortikoiden und Streß auf den Hippocampus
und dessen NGF Expression 112
10 NGF und die hypothalamisch hypophysär adrenokortikale Achse 115
10.1 Hypothalamus 115
10.2 Lokalisierung von NGF und NGFR im Hypothalamus und in der Hypophyse 117
11 Exkurs: Veränderungen der Cortisolregulation im Alter,
bei Alzheimer Demenz und bei affektiven Erkrankungen 120
12 NGF im Blut? Vom Neurotrophin zum Zytokin 123
12.1 Enzymimmunoassays (ELISA) für NGF im Serum 124
12.1.1 Optimierung hinsichtlich Sensitivität 124
4
12.1.2 Reliabilität des optimierten NGF ELISA 128
12.2 Humoraler NGF im Rahmen von Streßmodellen bei Mäusen 129
12.3 Humorale Rolle von NGF beim Menschen 131
12.3.1 Humoraler NGF bei psychiatrischen Patienten und Streß 131
12.3.2 Humoraler NGF bei allergischen und Autoimmunerkrankungen 132
12.4 NGF, Zellen des Immunsystems und Zytokine 134
12.4.1 Mastzellen 136
12.4.2 Induktion der NGF Synthese durch Zytokine in nicht neuronalen Zellen 139
12.5 Pharmakokinetik von humoralem NGF 140
12.6 Neurotrophine und die Blut Hirn Schranke 140
12.7 Potentielle Quellen und Zielzellen von humoralem NGF 141
12.8 Andere Neurotrophine im Serum? 142
13 Untersuchungen zur Varianz von humanen NGF Serumkonzentrationen
neuropsychiatrische Implikationen 143
13.1 Probanden 144
13.1.1 Probanden der Berliner Altersstudie 144
13.1.2 Patienten aus der Gedächtnissprechstunde der gerontopsychiatrischen Abteilung
der Freien Universität Berlin 145
13.1.3 Patienten mit Major Depression und gesunde Kontrollpersonen des
Max Planck Institutes für Psychiatrie in München 146
13.1.4 Probanden und Aufbau des Versuchs zu akutem psychischen Streß 146
13.2 Einfluß von Geschlecht, Alter und zirkadianer Rhythmik 147
13.3 Höheres Alter und Demenz; Korrelation mit kognitiven und
immunologischen Parametern 151
13.3.1 Korrelation mit kognitiven Parametern? 155
13.3.2 Korrelation mit immunologischen Parametern? 156
13.4 Major Depression 157
5
13.5 Akuter psychischer Streß während eines Vortrages 160
13.6 Zusammenfassung unserer Untersuchungen zur humoralen Rolle von NGF 162
14 Auto , para und endokrine Pluripotenz von NGF Synoptischer Ausblick
und weiterführende Hypothesen zur Rolle von NGF bei
neuropsychiatrischen Erkrankungen 165
15 Therapeutische Implikationen für das Neurotrophin NGF 175
15.1 Potentieller Nutzen einer NGF Behandlung 175
15.2 Potentielle Risiken einer NGF Behandlung 180
15.3 Synopsis zum therapeutischen Einsatz von NGF und hypothetischer Ausblick 181
16 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse 187
17 Literatur 192
18 Danksagung 252
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