Untersuchungen zum Einfluß von Glycolipiden und Fettsäuren auf den Wirkstofftransport in humane Haut und auf das Proliferationsverhalten von humanen Keratinozyten:
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1998
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III
INHALTSVERZEICHNIS
1. EINFUEHRUNG UND AUFGABENSTELLUNG 1
2. THEORETISCHE GRUNDLAGEN: DIE HAUT 3
2.1. AUFBAU UND FUNKTIONEN DER HUMANEN HAUT 3
2.2. STRUKTUR UND BARRIEREFUNKTION DES STRATUM COMEUM 4
2.3. DIFFUSIONSWEGE IM STRATUM COMEUIM 5
3. THEORETISCHE GRUNDLAGEN: DERMALER WIRKSTOFFTRANSPORT
UND SEINE BEEINFLUSSBARKEIT 7
3.1. WIRKSTOFF 7
3.1.1. DERMALE TRANSPORTMECHANISMEN: DIFFUSION UND KONVEKTION 7
3.1.2. SUBSTANZPARAMETER: LOESLICHKEIT, VERTEILUNG UND THERMODYNAMISCHE
AKTIVITAET 8
3.2. VEHIKEL 9
3.2.1. LIBERATION AUS LOESUNGSSYSTEMEN 9
3.2.2. LIBERATION AUS SUSPENSIONSSYSTEMEN _ 10
3.3. HAUT 10
3.4. BEEINFLUSSUNG DES DERMALEN WIRKSTOFFTRANSPORTES DURCH DIE
VEHIKELBESTANDTEILE 11
3.4.1. PROPYLENGLYCOL 11
3.4.2. GLYCOLIPIDE 11
3.4.3. FETTSAEUREN 13
4. THEORETISCHE GRUNDLAGEN: DERMALE VERTRAEGLICHKEIT 15
4.1. BEGRIFFSBESTIMMUNG: HAUTUNVERTRAEGLICHKEIT - 15
4.2. EVALUIERUNG DER HAUTUNVERTRAEGIICHKEIT 15
4.2.1. TIERVERSUCHE 15
4.2.2. EPIDERMALE IN VITRO-ZELLSYSTEME 15
4.3. BEWERTUNG DER HAUTUNVERTRAEGLICHKEIT IN EPIDERMALEN IN
VITRO-ZELLSYSTEMEN 17
5. CHARAKTERISIERUNG DER VERWENDETEN MODELLSUBSTANZEN,
MODULATOREN UND VEHIKELBESTANDTEILE 19
5.1.
MODEY SUBSTANZEN 19
5.1.1. DIPHENHYDRAMINHYDROCHLORID 19
5.1.2. HYDROCORTISON 19
5.1.3. PYRENBUTANSAEURE 20
5.2. MODULATOREN 20
5.2.1. GLYCOLIPIDE 20
5.2.1.1. N-OCTYL-SS-D-GLUCOPYRANOSID 20
5.2.1.2. N-HEXADECYL-SS-D-GLUCOPYRANOSID UND
N-HEXADECVLTNETHYLENGLYCOL-SS-D-GLUCOPYRANOSID 21
5.2.2. FETTSAEUREN 22
5.2.2.1. OELSAEURE 23
52
.
2
.
2
.
10-METHYLPALMITINSAEURE UND 10-METHYLHEXADEC-9-ENSAEURE 23
5.3. VEHIKELBESTANDTEILE 24
5.3.1. NATRIUMCARBOXYMETHYLCELLULOSE 24
5.3.2. PROPYLENGLYCOL 24
6. UNTERSUCHUNGEN ZUR LIBERATION IN ARTIFIZIELLE LIPIDMEMBRANEN 25
6.1. DAS MEHRSCHICHTMEMBRANMODELL NACH FUERST-NEUBERT 25
6.1.1. AUFBAU UND CHARAKTERISIERUNG 25
6.1.2. VERSUCHSBEDINGUNGEN 26
6.2. EINFLUSS DER GLYCOLIPIDE 27
6.2.1. LIBERATION VON DIPHENHYDRAMINHYDROCHLORID 27
6.2.2. LIBERATION VON HYDROCORTISON 28
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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IV
6.2.3. LIBERATION VON PYRENBUTANSAEURE 32
6.3. EINFLUSS DER FETTSAEUREN 33
6.3.1. LIBERATION VON DIPHENHYDRAMINHYDROCHLORID 3 3
6.3.2. LIBERATION VON HYDROCORTISON 34
6.3.3. LIBERATION VON PYRENBUTANSAEURE 35
6.3.4. LIBERATION VON PROPYLENGLYCOL 36
6.4. ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE 37
7.
UNTERSUCHUNGEN ZUR PENETRATION IN HUMANE HAUT EX VIVO
38
7.1. DIE DIFFUSIONSZELLE NACH FRANZ 38
7.1.1. AUFBAU UND CHARAKTERISIERUNG 38
7.1.2. VERSUCHSBEDINGUNGEN 39
7.2. EINFLUSS DER GLYCOLIPIDE 40
7.2.1. PENETRATION DER GLYCOLIPIDE 40
7.2.2. PENETRATION VON PROPYLENGLYCOL 44
7.2.3. PENETRATION VON DIPHENHYDRAMINHYDROCHLORID 49
7.2.4. PENETRATION VON HYDROCORTISON 51
7.2.5. PENETRATION VON PYRENBUTANSAEURE 55
7.3. EINFLUSS DER FETTSAEUREN 57
7.3.1. PENETRATION DER FETTSAEUREN 57
7.3.2. PENETRATION VON PROPYLENGLYCOL 60
7.3.3. PENETRATION VON DIPHENHYDRAMINHYDROCHLORID 62
7.3.4. PENETRATION VON HYDROCORTISON 65
7.3.5. PENETRATION VON PYRENBUTANSAEURE 67
7.4. ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE 69
8. UNTERSUCHUNGEN ZUR BEEINFLUSSUNG AUSGEWAEHLTER
FUNKTIONSPARAMETER VON HUMANER HAUT IN VIVO 70
8.1. PARAMETER UND METHODEN DER ERFASSUNG 70
8.2. VERSUCHSBEDINGUNGEN 71
8.3. EINFLUSS VON PROPYLENGLYCOL UND FETTSAEUREN AUF DEN FUNKTIONSZUSTAND
DER HAUT 72
8.3.1. EVAPORIMETRIE 72
8.3.2. COMOEOMETRIE 73
8.3.3. CHROMAMETRIE 74
8.3.4. MESSUNG DES PH-WERTES DER HAUTOBERFLAECHE 76
8.3.5. MESSUNG DER TEMPERATUR DER HAUTOBERFLAECHE 76
8.4. ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE 77
9. UNTERSUCHUNGEN ZUR KERATINOZYTENVERTRAEGUCHKEIT IN VITRO 78
9.1. HACAT-KERATINOZYTEN 78
9.1.1. EIGENSCHAFTEN UND BEDEUTUNG 78
9.1.2. VERSUCHSBEDINGUNGEN 78
9.2. EINFLUSS DER MODULATOREN AUF DIE PROLIFERATION VON
HACAT-KERATINOZYTEN 79
9.2.1. PROPYLENGLYCOL 79
9.2.2. N-OCTYL-SS-D-GLUCOPYRANOSID 81
9.2.3. FETTSAEUREN, 83
9.2.3.1. UNGESAETTIGTE FETTSAEUREN 83
9.2.3.2. METHYLVERZWEIGTE FETTSAEUREN 85
9.3. ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE 87
10.
ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBUCK 88
11. EXPERIMENTELLER TEIL 90
11.1. BESTIMMUNG PHYSIKOCHEMISCHER EIGENSCHAFTEN 90
11.1.1. SAETTIGUNGSLOESLICHKEIT 90
11.1.2. VERTEILUNGSKOEFFIZIENT 90
V
11.1.3. GRENZFLAECHENAKTIVE EIGENSCHAFTEN 90
11.2. ZUBEREITUNGEN 91
11.2.1. HYDROGELE: REZEPTUREN UND HERSTELLUNGSVORSCHRIFT 91
11.2.2. PROPYL ENGLYCOL-FORMULIERUNGEN: REZEPTUREN UND
HERSTELLUNGSVORSCHRIFT 91
11.3. UNTERSUCHUNGEN AN TRANSPORTMODELLEN 92
11.3.1. LIBERATION IN ARTIFIZIELLE LIPIDMEMBRANEN 92
11.3.1.1. MEMBRANHERSTELLUNG 92
11.3.1.2. VERSUCHSVORBEREITUNG UND VERSUCHSDURCHFUHRUNG 92
11.3.1.2.1. CHROMATOGRAPHIEVERSUCHE 92
11.3.1.2.2. VERSUCHEMIT RADIOAKTIV MARKIERTEN SUBSTANZEN 92
11.3.1.3. VERSUCHSAUSWERTUNG 93
11.3.2. PENETRATION IN HUMANE HAUT EX VIVO 93
11.3.2.1. PRAEPARATION DES BIOLOGISCHEN MATERIALS 93
11.3.2.2. VERSUCHSVORBEREITUNG UND VERSUCHSDURCHFUEHRUNG 93
11.3.2.2.1. CHROMATOGRAPHIEVERSUCHE 93
11.3.2.2.2. VERSUCHE MIT RADIOAKTIV MARKIERTEN SUBSTANZEN 94
11.3.2.3. VERSUCHSAUSWERTUNG ^ 95
11.3.2.4. HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN 95
11.3.2.4.1. ANFERTIGUNG DER HISTOLOGISCHEN PRAEPARATE 95
11.3.2.4.2. BESTIMMUNG DER MITTLEREN EPIDERMISBREITE 95
11.3.2.4.3. PHOTOGRAPHIE 95
11.4. UNTERSUCHUNGEN AN HUMANEN KERATINOZYTEN IN VITRO 96
11.4.1. ZELLKULTUR 96
11.4.2. VERSUCHSVORBEREITUNG UND VERSUCHSDURCHFUHRUNG ^ 97
11.4.3. VERSUCHSAUSWERTUNG 97
11.4.4. MORPHOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN 97
11.4.4.1. VORBEREITUNG DER ZELLPRAEPARATE 97
11.4.4.2. FAERBUNG DER ZELLPRAEPARATE 98
11.4.4.3. PHOTOGRAPHIE 98
11.5. UNTERSUCHUNGEN AN HUMANER HAUT IN VIVO 98
11.5.1. PROBANDEN UND PRUEFFORMULIERUNGEN 98
11.5.2. VERSUCHSVORBEREITUNG UND VERSUCHSDURCHFUHRUNG 98
11.5.3. VERSUCHSAUSWERTUNG 99
11.6. ANALYTIK 99
11.6.1. SPEKTRALPHOTOMETRIE 99
11.6.1.1. HYDROCORTISON 99
11.6.2. HOCHDRUCKFLUESSIGCHROMATOGRAPHIE 100
11.6.2.1. DIPHENHYDRAMINHYDROCHLORID 100
11.6.2.2. HYDROCORTISON 100
11.6.2.3. PYRENBUTANSAEURE 100
11.6.3. GASCHROMATOGRAPHIE-MASSENSPEKTROMETRIE 101
11.6.3.1. FETTSAEUREN 101
11.6.3.2. PROPYLENGLYCOL 101
11.6.4. HOCHDRUCKFLUESSIGCHROMATOGRAPHIE-MASSENSPEKTROMETRIE 102
11.6.4.1. GLYCOLIPIDE 102
11.6.4.2. HYDROCORTISON 102
11.6.5. FLUESSIGKEITSSZINTILLATION 103
11.6.5.1.
3H-OELSAEURE 103
11.6.5.2.
14C-PROPYLENGLYCOL 103
11.6.5.3. ^-THYMIDIN 103
11.7. STATISTISCHE AUSWERTUNG DER VERSUCHSERGEBMSSE 103
11.8. SUBSTANZEN 105
11.9. GERAETE UND HILFSMITTEL 106
12.
LITERATUR
108 |
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