Knochenmarktransplantation und Hämostase: eine Analyse therapieimmanenter und komplikationsbedingter Veränderungen des Gerinnungssystems
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Lengerich [u.a.]
Pabst
1998
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34 |
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Liste der Tabellen 9
Liste der Abbildungen 11
Liste verwendeter Abkürzungen 13
1. Einleitung 14
1.1. Hämostase 14
1.1.1. Die reguläre Funktion der Hämostase 14
1.1.1.1. Einzelfaktoren der Hämostase 14
1.1.1.2. Die Gerinnungskaskade 16
1.1.1.3. Regulationsmechanismen 18
1.1.2. Verbrauchskoagulopathie 18
1.1.3. Zytokininduzierte Aktivierung der Gerinnung 19
1.2. Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen:
Indikation und Durchführung aus pädiatrischer Sicht 20
1.3. Biologisch-Immunologische Grundlagen der Blutstamm-
zelltransplantation (BSZT) 22
1.3.1. Das Konzept der pluripotenten Stammzelle 22
1.3.2. Immunologische Individualität - Toleranz des Selbst
und Attacke des Fremd 22
1.4. Therapiebedingungen, die vor BSZT definiert werden 23
1.5. Frühe Komplikationen nach BSZT 23
1.5.1. Sepsis 23
1.5.2. Veno-okklusive Erkrankung der Leber (VOD) 25
1.5.3. Akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) 25
1.5.4. Kapillar-Leck-Syndrom (KLS) 26
5
I
2. Problemstellung 27
3. Patienten und Methoden 29
3.1. Patienten 29
3.1.1. Diagnosen, Konditionierungsschemata und
Transplantationsart 29
3.1.1.1. Solide Tumoren 29
3.1.1.2. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren 31
3.1.1.3. Leukämien 31
3.1.1.4. Sonstige Grunderkrankungen 32
3.1.2. Prophylaxe der CvHD 32
3.1.3. Supportive Behandlungsmaßnahmen 33
3.2. Definition früher Komplikationen nach BSZT 33
3.2.1. Sepsis 34
3.2.2. VOD 34
3.2.3. GvHD 34
3.2.4. KLS 36
3.2.5. Thrombohämorrhagische Komplikationen 36
3.3. Material und Methoden 36
3.3.1. Blutentnahme und Gewinnung von Citratplasma und
EDTA-Blut 36
3.3.2. Bestimmung humoraler Gerinnungsfaktoren 37
3.3.3. Standards, Referenzbereiche und Qualitätskontrolle 37
3.3.4. Bestimmung der Thrombozytenkonzentration 38
3.4. Transfusion von Thrombozytenpräparaten 38
3.4.1. Gewinnung und Transfusion von Thrombozytenpräparaten 38
3.4.2. Quantifizierung der Thrombozytenpräparate 39
3.4.3. Frischplasma 39
3.5. Deskriptive Methoden und Varianzanalyse (ANOVA) 40
4. Ergebnisse 41
4.1. Humorale Gerinnungsfaktoren: Referenzbereiche und
Status vor BSZT 41
4.1.1. Altersabhängigkeit der Referenzbereiche 41
4.1.2. Status vor BSZT 42
4.2. Thrombozytenkonzentrationen vor BSZT 43
6
4.3. Veränderungen der Gerinnungsfaktoren durch die
Transplantationsart (autologe, allogen-verwandte und
unverwandte BSZT) und spezielle Konditionierungs-
protokolle 44
4.3.1. Humorale Gerinnungsfaktoren 44
4.3.2. Thrombozytenkonzentrationen und Substitution von
Thrombozytenpräparaten 47
4.3.3. Zwischenergebnisse (1) 52
4.4. Einfluß hämatopoetischer Wachstumsfaktoren 53
4.4.1. Einfluß auf die Cruppenteste 53
4.4.2. Einfluß auf Einzelfaktoren 53
4.4.3. Einfluß auf Inhibitoren und Substitution von AT-Konzentrat 55
4.4.4. Einfluß auf den Aktivierungsparameter TAT-Komplex 55
4.4.5. Einfluß auf die Thrombozytenkonzentration 58
4.4.6. Zwischenergebnisse (2) 60
4.5. Frühe Komplikationen nach BSZT 60
4.5.1. Deskriptive Analyse 60
4.5.1.1. Sepsis 60
4.5.1.2. VOD 64
4.5.1.3. CvHD 68
4.5.1.4. KLS 71
4.5.1.5. Todesfälle durch Komplikationen 72
4.5.1.6. Varianzanalyse (ANOVA) hinsichtlich Sepsis, VOD, CvHD
und KLS bei allogener BSZT 73
4.5.2. Zwischenergebnisse (3) 80
4.5.3. Thrombohämorrhagische Komplikationen 80
4.5.3.1. Transplantationsart, Konditionierung und hämatopoetische
Wachstumsfaktoren 81
4.5.3.2. Hämorrhagie und BSZT-typische Komplikationen 82
4.5.3.3. Thrombosen (außer VOD) 82
4.5.4. Zwischen-Ergebnisse (4) 84
5. Diskussion 85
5.1. Einführung 85
5.2. Akut-Phase-Reaktion und Etoposid 87
5.3. Gerinnungsaktivierung durch GM-CSF 87
5.4. Gerinnungsveränderungen und VOD 88
5.4.1. Gerinnungsfaktoren 88
5.4.2. Thrombozyten und VOD 90
7
j
5.5. Sepsis und DIC 91
5.6. Prädisponierende Faktoren zur Thrombozytopenie 91
5.7. Kapillar-Leck-Syndrom, Zytokine und Thrombozyten 92
5.8. Hämorrhagien mit relevantem Blutverlust 94
5.9. Bewertung der Thrombosen im Rahmen der BSZT 95
5.10. Todesfälle durch Blutungskomplikationen 96
5.11. Schlußfolgerungen für die Gerinnungsdiagnostik
nach BSZT 96
6. Zusammenfassung 102
7. Literaturverzeichnis 104
8
Liste der Tabellen
Tab. 1 Hauptindikationen für die Knochenmarktransplantation
bei Kindern 21
Tab. 2 Zeitraster der BSZT und Zuordnung charakteristischer
Nebenwirkungen und Komplikationen 24
Tab. 3 Charakteristik der Patienten 30
Tab. 4 Kriterien zur Klassifizierung des Schweregrades der akuten
GvHD 35
Tab. 5 Referenzbereiche für humorale Cerinnungsparameter 41
Tab. 6 Humorale Gerinnungsfaktoren bei 82 BSZT-Patienten direkt
vor BSZT 42
Tab. 7 Thrombozytenkonzentrationen vor BSZT 43
Tab. 8 Etoposid-Dosis und maximale Fibrinogenwerte 47
Tab. 9 Kumulative Thrombozytensubstitution nach 52
Transplantationsart
Tab. 10 TAT-Werte unter G-CSF und GM-CSF 58
Tab. 11 Humorale Gerinnungsfaktoren bei KLS unter 70
Berücksichtigung der VOD
Tab. 12 Todesfälle durch Komplikationen 72
Tab. 13 Häufigkeit des KLS in Bezug auf die Transplantationsart 73
Tab. 14 Multifaktorielle Varianzanalyse von Gerinnungsparametern
und der Thrombozytensubstitution in Bezug zu
Komplikationen nach BSZT 75
9
1
Tab. 15 Häufigkeit, Lokalisation und Schweregrad hämorrhagischer
Komplikationen 81
Tab. 16 Hämorrhagie und hämatopoetische Wachstumsfaktoren 82
Tab. 1 7 Zusammenfassende Darstellung klinisch relevanter Einflüsse
der Transplantationsart, hämatopoetischer Wachstumsfaktoren
und früher BSZT-typischer Komplikationen auf das humorale
Gerinnungssystem und die Thrombozyten 86
Tab. 18 Laborparameter zur Routine-Überwachung des Gerinnungs¬
systems nach BSZT 98
Tab. 19 Entscheidungsbaum zur Substitution von AT-Konzentrat 99
Tab. 20 Gerinnungsdiagnostik bei Sepsis 100
Tab. 21 Gerinnungsdiagnostik bei VOD 101
10
Liste der Abbildungen
Abb. 1 Schema der Gerinnungskaskade 15
Abb. 2 Einzelfaktoren der Gerinnungskaskade 1 7
Abb. 3 Fibrinogen und Transplantationsart 45
Abb. 4 Fibrinogen und Konditionierung 46
Abb. 5 Thrombozytenkonzentrationen und Transplantationsart 48
Abb. 6 Schwere Thrombozytopenie und Transplantationsart 49
Abb. 7 Thrombozytensubstitution und Transplantationsart 50
Abb. 8 Thrombozytensubstitution unter Ausschluß des KLS 51
Abb. 9 Faktor VII und hämatopoetische Wachstumsfaktoren 54
Abb. 10 Funktionelle AT-Werte und hämatopoetische Wachstums¬
faktoren 56
Abb. 11 AT-Substitution und hämatopoetische Wachstumsfaktoren 57
Abb. 12 Thrombozytenkonzentrationen und hämatopoetische
Wachstumsfaktoren 58
Abb. 13 Thrombozytensubstitution und hämatopoetische Wachstums¬
faktoren 59
Abb. 14 Gerinnungsveränderungen bei Sepsis (1) 61
Abb. 15 Gerinnungsveränderungen bei Sepsis (2) 62
Abb. 16 Humorale Gerinnungsfaktoren und VOD 65
11
Abb. 17 AT-Substitution und VOD 66
Abb. 18 Thrombozytenkonzentrationen und VOD 67
Abb. 19 Thrombozytenkonzentrationen und GvHD 69
Abb. 20 Thrombozytenkonzentrationen und KLS 71
Abb. 21 Tägliche Thrombozytensubstitution bei Sepsis, VOD, GvHD
und KLS 76
Abb. 22 Kumulative Thrombozytensubstitution differenziert nach
Sepsis, VOD, GvHD und KLS 78
Abb. 23 Hämorrhagie und BSZT-typische Komplikationen 83
12
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