Untersuchungen zur Synthese und Stabilität radiopharmazeutisch relevanter Metall-Chelat-Peptid-Systeme:
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1996
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K
UNTERSUCHUNGEN ZUR SYNTHESE UND STABILITAET RADIOPHARMAZEUTISCH
RELEVANTER METALL-CHELAT-PEPTID-SYSTEME
INAUGURAL-DISSERTATION ZUR
ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DER MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN
FAKULTAET DER UNIVERSITAET ZU KOELN
VORGELEGT VON
JOERG BROCKMANN
AUS DAMME
1996
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
1. EINLEITUNG 1
1.1. DIE ENTWICKLUNG DER NUKLEARMEDIZIN 1
1.2. RADIONUKLIDE FUER DIE NUKLEARMEDIZINISCHE DIAGNOSTIK 2
1.3. DIE VERWENDUNG METALLISCHER RADIONUKLIDE 3
1.4. CHEMISCHE ANWENDUNGSFORMEN VON RADIOMETALLEN 6
1.5. METALL-LIGAND-PEPTID- BZW. PROTEINSTRUKTUREN 6
1.6. BIFUNKTIONELLE LIGANDEN 9
1.7. KOPPLUNG VON RADIOMETALLEN AN BIOLOGISCH AKTIVE MOLEKUELE 9
1.8. MEDIZINISCHE ANFORDERUNGEN AN METALL-CHELAT-BIOMOLEKUEL- SYSTEME 12
1.9. PHYSIKOCHEMISCHE BEURTEILUNG VON METALL-CHELAT-BIOMOLEKUEL- SYSTEME
13
1.10. MESSUNG PHYSIKOCHEMISCHER PARAMETER VON METALL-CHELAT-
BIOMOLEKUELEN 15
2. PROBLEMSTELLUNG 17
3. THEORETISCHE UEBERLEGUNGEN ZUR AUFKLAERUNG VON MECHANIS- MEN IN DER
KOORDINATIONSCHEMIE 20
3.1. KOMPLEXIERUNG IM WAESSRIGEN MEDIUM 21
3.1.1. KOMPLEXIERUNG IM SAUREN MEDIUM 21
3.1.2. KOMPLEXIERUNG IM ALKALISCHEN MEDIUM 22
3.2. METHODEN ZUR BESTIMMUNG VON KINETIK UND STABILITAETSKONSTANTEN IM
KOMPLEXGLEICHGEWICHT 24
3.2.1. KINETIK 24
3.2.2. STABILITAETSKONSTANTEN 26
3.2.3. NEUE METHODIK ZUR BERECHNUNG VON STABILITAETSKONSTANTEN 29
4. EXPERIMENTELLES 34
4.1. RADIONUKLIDE 34
4.1.1. 86Y/88Y 34
4.1.2. 67 GA 35
4.2. DARSTELLUNG DER LIGAND-PEPTID-SYSTEME 36
4.2.1. SYNTHESE VON DTPA-PEPTIDEN 37
4.2.1.1. DTPA-PHE-GLY-GLY-OH 37
4.2.1.2. DTPA-PHE-GLY-PHE-GLY, DTPA-PHE-TRP, DTPA-PHE-TYR-NH 2 37
4.2.1.3. [DTPA-PJPHEYOCTREOTID (SDZ 215-811) 38
4.2.2. [DFO-B-GLUTARYL-(D)PHE 1 ]-OCTREOTID 39
IMAGE 3
4.2.3. [DFO-B-SUBERYL-(D)PHE 1 ]-OCTREOTID 39
4.3. RADIOAKTIVE MARKIERUNG VON CHELAT-PEPTIDEN MIT 88/86 Y, 67 GA 40
4.4. CHROMATOGRAPHIE DER RADIOMETALL-CHELAT-PEPTID-SYSTEME 41
4.4.1. HPLC UND RADIO-HPLC 41
4.4.2. RADIODUENNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE 41
4.4.3. RADIOPAPIERELEKTROPHORESE 42
4.5. MESSMETHODEN 42
4.5.1. ARBEITEN UNTER INERTEN BEDINGUNGEN 42
4.5.2. MESSUNG VON KOMPLEXIERUNGSKINETIKEN 44
4.5.3. MESSUNG VON KOMPLEXSTABILITAETEN 44
4.5.4. AKTIVITAETSMESSUNGEN 45
4.5.5. PH-MESSUNG 45
4.6. RADIOPHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN 48
4.6.1. BESTIMMUNG DER LIPOPHILIE VON 67 GA-[DFO-B-LINKER- (D)PHE 1
]-OCTREOTIDEN UND VFDTPA-FDJPHE^-OCTREOTID 48
4.6.2. BESTIMMUNG DER METABOLISCHEN STABILITAET IN BLUT, LEBER, URIN,
PANKREAS UND TUMOR 48
4.6.3. DURCHFUEHRUNG TIEREXPERIMENTELLER STUDIEN 48
5. ERGEBNISSE UND DISKUSSION 50
5.1. UNTERSUCHUNGEN AM DTPA-PEPTID-SYSTEM 50
5.1.1. EINFLUSS DER EDUKT-KONZENTRATIONEN AUF DAS CROSS-LINKING 51
5.1.2. MARKIERUNG DER DTPA-PEPTIDE MIT V 52
5.1.3. KOMPLEXIERUNGSKINETIK VON DTPA-PEPTIDEN MIT ^Y 54
5.1.3.1. ABHAENGIGKEIT DES ISOTOPENAUSTAUSCHES Y-DTPA-PEPTID / Y 3 * VON
DER KONZENTRATION UEBERSCHUESSIGER METALL-KATIONEN 56 5.1.3.2.
ABHAENGIGKEIT DES ISOTOPENAUSTAUSCHES Y-DTPA-PEPTID / Y 3 * VON DER
KONZENTRATION AN Y-DTPA-PHE-GLY-GLY 58
5.1.3.3. ABHAENGIGKEIT DES ISOTOPENAUSTAUSCHES Y-DTPA-PEPTID / Y 3 * VOM
PH-WERT DER LOESUNG UND UNTERSCHIEDLICHEN IONISCHEN ZUSAETZEN 60
5.1.3.4. ABHAENGIGKEIT DES ISOTOPENAUSTAUSCHES Y-DTPA-PEPTID / Y 3 * VON
DER TEMPERATUR 68
5.1.3.5. ABHAENGIGKEIT DES ISOTOPENAUSTAUSCHES Y-DTPA-PEPTID / Y 3 * VON
DER LONENSTAERKE 72
5.1.3.6. ABHAENGIGKEIT DES ISOTOPENAUSTAUSCHES Y-DTPA-PEPTID / Y 3 * VON
DER PEPTIDSEQUENZ 75
5.2. BESTIMMUNG DER SAEUREDISSOZIATIONSKONSTANTEN VON DTPA- PEPTIDEN 77
5.2.1. BESTIMMUNG DER SAEUREDISSOZIATIONSKONSTANTEN VON DTPA-
PHE-GLY-GLY-COOH 78
IMAGE 4
5.2.2. BESTIMMUNG DER SAEUREDISSOZIATIONSKONSTANTEN VON DTPA-
PHE-GLY-PHE-GLY-COOH, DTPA-PHE-TYR-NH 2 UND DTPA-PHE-TRP-COOH 81
5.2.3. BESTIMMUNG DER GESAMT-STABILITAETSKONSTANTEN (SS N ) VON
DTPA-PEPTIDEN DURCH POTENTIOMETRISCHE TITRATION 83
5.2.4. BESTIMMUNG DER GESAMT-STABILITAETSKONSTANTEN (SS N ) VON
DTPA-PEPTIDEN DURCH LIGANDENVERDRAENGUNG 86
5.2.5. BESTIMMUNG DER GESAMT-STABILITAETSKONSTANTEN (SS N ) VON
DTPA-PHE-GLY-GLY 87
5.2.6. BESTIMMUNG DER GESAMT-STABILITAETSKONSTANTEN (SS N ) VON
Y-DTPA-PHE-TRP UND Y-DTPA-PHE-TYR-NH 2 91
5.2.7. BESTIMMUNG DER GESAMT-STABILITAETSKONSTANTEN (SS N ) VON
Y-[DTPA-(D)PHE 1 ]-OCTREOTID 95
5.3. BESTIMMUNG DER LIPOPHILIE VON 88 Y-[DTPA-(D)PHE 1 ]-OCTREOTID 98
5.4. ZUSAMMENFASSENDE BEURTEILUNG DER DTPA-PEPTID-SYSTEME 99 5.5.
UNTERSUCHUNGEN AM DFO-B-LINKER-PEPTID-SYSTEM 103
5.5.1. SYNTHESE VON DFO-B-GEKOPPELTEN MODELL-PEPTIDEN MIT
DISUCCINIMIDYLESTERN ALS VARIABLE LINKER 104
5.5.2. ABHAENGIGKEIT DER REAKTION VON DISUCCINIMIDYLESTERN MIT PEPTIDEN
VOM EDUKTVERHAELTNIS 105
5.5.3. DARSTELLUNG VERSCHIEDENER 67 GA-[DFO-B-UENKER-(D)PHE 1 ]-
OCTREOTIDE IM VERGLEICH ZU 67 GA-[DFO-B-SUCCINYL-(D)PHE 1 ]- OCTREOTID
107
5.5.4. DARSTELLUNG VON [DFO-B-GLUTARYL-(D)PHE 1 ]-OCTREOTID 109
5.5.5. MARKIERUNG VON [DFO-B-LINKER-(D)-PHE 1 ]-OCTREOTIDEN MIT 67 GA
112
5.5.6. BESTIMMUNG DER LIPOPHILIE VERSCHIEDENER 67
GA-[DFO-B-LINKER-(D)PHE 1 ]-OCTREOTIDE 113
6. TIEREXPERIMENTELLE STUDIEN 116
6.1. IN VIVO-UNTERSUCHUNGEN MIT 86/88 Y-[DTPA-(D)PHE 1 ]- OCTREOTID ([
86/88 Y]SDZ 215-811) 116
6.1.1. BESTIMMUNG DER EX VIVO-BIOVERTEILUNG VON ^Y-FDTPA-PJPHE 1 ]-
OCTREOTID AM RATTENMODELL 116
6.1.2. PHARMAKOKINETIK VON 86 Y-[DTPA-(D)PHE 1 ]-OCTREOTID MITTELS
QUANTITATIVER MESSUNGEN AM POSITRONENEMISSIONS- TOMOGRAPHEN 118
6.1.3. IN VIVO-STABILITAET VON 88 Y-[DTPA-(D)PHE 1 ]-OCTREOTID 120
6.1.4. UNTERSUCHUNGEN AN V-FDTPA-PJPHEYOCTREOTID ZU R
MINDERUNG DER ^Y-HINTERGRUND-AKTIVITAET 121
IMAGE 5
IV
6.2. BIOVERTEILUNG VON 67 GA-[DFO-B-SUCCINYL-(D)PHE 1 ]-OCTREOTID, 67
GA-[DFO-B-GLUTARYL-(D)PHE 1 ]-OCTREOTID UND 67 GA-[DFO-B- SUBERYL-(D)PHE
1 ]-OCTREOTID 122
6.2.1. EX VIVO-BIOVERTEILUNG VON ^GA-TDFO-B-SUCCINYHDJPHE 1 ]- OCTREOTID
IN TUMOR-TRAGENDEN RATTEN 122
6.2.2. IN VIVO-STABILITAET VON 67 GA-[DFO-B-SUCCINYL-(D)PHE 1 ]-
OCTREOTID 123
6.2.3. EX VIVO-BIOVERTEILUNG VON 67 GA-[DFO-B-GLUTARYL-(D)PHE 1 ]-
OCTREOTID UND 67 GA-[DFO-B-SUBERYL-(D)PHE 1 ]-OCTREOTID 124 6.3.
VERGLEICHENDE UEBERSICHT UEBER DIE UNTERSUCHTEN OCTREOTID- DERIVATE SOWIE
KRITISCHE BETRACHTUNGEN DER ERGEBNISSE 125
7. ZUSAMMENFASSUNG 129
8. ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 134
9. LITERATURVERZEICHNIS 136
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