Rekombinante Antikörper:
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| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Heidelberg [u.a.]
Spektrum, Akad. Verl.
1997
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|---|---|
| adam_text | Inhalt
1. Grundlagen 13
1.1 Wie unser Körper Antikörper herstellt 13
1.1.1 Die Antikörpervielfalt entsteht durch die
zufällige Kombination von Peptidbausteinen 13
1.1.2 Die Spezifität der Antigenbindung wird von den
hypervariablen Domänen bestimmt 15
1.1.3 Die konstanten Regionen stabilisieren den
Zusammenhalt der variablen Domänen 15
1.1.4 Die konstanten Regionen vermitteln die
Effektorfunktionen 17
1.1.5 Antikörper binden im Lauf der Immunantwort
immer besser 17
1.1.6 B-Lymphozyten werden durch klonale
Selektion ausgewählt 18
1.1.7 Gedächtniszellen, die besser bindende
Antikörper codieren, überleben 19
1.1.8 Das Immunsystem der höheren Wirbeltiere macht
seit Millionen von Jahren Antikörper-Engineering 22
1.2 Die Herstellung von Antikörpern:
altbewährte und neue Wege 22
1.2.1 Die Nutzung von Antikörpern in Forschung
und Diagnose 22
1.2.2 Antiseren enthalten polyklonale Antikörper 23
1.2.3 Unsterbliche B-Lymphozyten produzieren
monoklonale Antikörper 24
1.2.4 „Rekombinante Antikörper sind gentechno¬
logisch hergestellte Antikörperfragmente 26
1.2.5 Fv-Fragmente sind die kleinste
antigenbindende Einheit 26
1.2.6 Warum rekombinante Antikörper? 27
Literatur 30
6 Rekombinante Antikörper
2. Gewinnung spezifischer rekombinanter
Antikörperfragmente 31
2.1 Einleitung 31
2.1.1 Rekombinante Antikörperfragmente
können aus Bakterien gewonnen werden 31
2.1.2 Die Antikörperbildung des humoralen Immun¬
systems kann in Bakterien imitiert werden 32
2.2 Wie kommt man an Antikörpergene? 37
2.2.1 Die Erzeugung der Antikörpervielfalt
in unserem Körper 37
2.2.2 Warum Antikörper-Genbibliotheken
unterschiedlicher Komplexität? 38
2.2.3 Die Kontrolle der Komplexität von Antikörper-
Genbibliotheken 40
2.2.4 Klonierung der Antikörpergene aus
Hybridom-Zellinien 42
2.2.5 Genbibliotheken immunisierter Spender 48
2.2.6 „Universelle Genbibliotheken nicht-
immunisierter Spender 51
2.2.7 Genomische Genbibliotheken 52
2.2.8 Hybrid- und semisynthetische Genbibliotheken 53
2.2.9 Vollständig synthetische Genbibliotheken mit
Zufallssequenzen in den CDRs 53
2.2.10 Überwindung der Engstelle Transformation:
In v/vo-Rekombinationssysteme ermöglichen
„Superlibraries 55
2.3 Von der Vielfalt zur Spezifität: Die Selektion der
rekombinanten Antikörper aus Genbibliotheken 58
2.3.1 Rekombinante Antikörper können mit klassischen
Expressionssystemen aufgefunden werden 58
2.3.2 Die Kopplung von Gen und Genprodukt
ermöglicht eine Selektion in Lösung 59
2.3.3 Peptide können auf der Oberfläche von
Bakteriophagen exprimiert werden 60
2.3.4 Auch rekombinante Antikörper können
auf der Oberfläche von filamentösen Phagen
verankert werden 61
2.3.5 Mit Hilfe von Oberflächenexpressionsvektoren ¦
können Milliarden verschiedener Antikörper¬
klone auf Bindung untersucht werden 64
I
Inhalt 7
2.3.6 Oberflächenexpressionsvektoren ermöglichen
die Herstellung humaner rekombinanter
Antikörperfragmente 69
2.3.7 Die Antigen-spezifische Infektion von Bakterien 73
2.3.8 Andere prokaryontische Oberflächen¬
expressionsvektoren 74
2.3.9 Antikörper können auch auf der Oberfläche
von eukaryontischen Viren verankert werden 76
2.4 Antikörper-Engineering 77
2.4.1 Warum Antikörper-Engineering? 77
2.4.2 Maus-Mensch-Chimären 78
2.4.3 Die Gerüstregionen der variablen Domänen von
Maus-Antikörpern können humanisiert werden 79
2.4.4 Die dreidimensionale Struktur von Antikörpern
kann am Computer modelliert werden 82
2.4.5 Effiziente Suchsysteme helfen bei der Humanisie¬
rung von Antikörpern durch chain shuffling 84
2.4.6 Die Affinität der rekombinanten Antikörper
kann durch Wiederholung von Mutation und
Selektion erhöht werden 87
2.4.7 Antikörpergene können durch Gensynthese
oder mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion
mutiert werden 88
2.4.8 Die „sexuelle PCR kombiniert mehrere
Mutationen 90
2.4.9 Fv-Fragmente werden durch eine Peptidverbindung
zwischen den variablen Domänen stabilisiert 93
2.4.10 Fv-Fragmente können durch interne
Disulfidbrücken stabilisiert werden 96
2.4.11 Kamelantikörper enthalten nur eine variable
Domäne 98
2.4.12 Antikörper können die Funktion von Enzymen
übernehmen 100
2.5 Zusammenfassung 105
Literatur 106
8 Rekombinante Antikörper
3. Antikörper mit erweiterten Funktionen 119
3.1 Warum bispezifische und bifunktionelle
Antikörper? 119
3.2 Neue Funktionen durch homologe Fusionspartner:
Bispezifische Antikörper 123
3.2.1 Bispezifische Antikörper vereinigen die
Bindungseigenschaften von zwei unterschiedlichen
monoklonalen Antikörpern in einem Molekül 123
3.2.2 Bispezifische Antikörper können
rekombinant hergestellt werden 128
3.2.3 Verknüpfung zu bispezifischen Antikörpern mit
Hilfe von heterologen Bindungsdomänen 131
3.2.4 Universelle bispezifische Antikörper 134
3.2.5 Rekombinante bispezifische Antikörper sind
deutlich kleiner als ein IgG 135
3.3 Neue Funktionen durch heterologe Fusionspartner:
Bifunktionelle Antikörper 136
3.3.1 Was sind bifunktionelle Antikörper? 136
3.3.2 Bifunktionelle Antikörper können als
Immuntoxine eingesetzt werden 137
3.3.3 Antikörper können zu Radioimmuntoxinen
umgebaut werden 145
3.3.4 Intrazelluläre Antikörper 145
3.3.5 Rekombinante Antikörper können an der
Oberfläche von Zellen verankert werden 148
3.4 Zusammenfassung 151
Literatur 152
4. Produktion und Reinigung rekombinanter
Antikörperfragmente 161
4.1 Eigenschaften rekombinanter Antikörper und Auswahl
des Expressionssystems 161
4.1.1 Strukturelle Charakterisierung eines
Antikörpers: Die Definition der hypervariablen
Regionen (CDRs) 162
4.1.2 Biochemische Charakterisierung eines
Antikörpers: Spezifität und Affinität 166
4.1.3 Verschiedene Anwendungen von Antikörpern
erfordern unterschiedliche Expressionssysteme 173
4.2 Prokaryontische Expressionssysteme 174
4.2.1 Produktion in E. coli 174
I
Inhalt 9
4.2.2 Produktion in Gram-positiven Bakterien 183
4.3 Eukaryontische Expressionssysteme für
rekombinante Antikörper 184
4.3.1 Expression im Cytoplasma 184
4.3.2 Die Zellen des Immunsystems sind die
natürlichen Produktionsstätten von Antikörpern 185
4.3.3 Produktion in anderen Säugerzellen 186
4.3.4 Produktion rekombinanter Antikörperfragmente
in Insektenzellen (Baculovirus-System) 188
4.3.5 Produktion rekombinanter Antikörperfragmente
in Pflanzen 190
4.3.6 Produktion rekombinanter Antikörperfragmente
in Pilzen 191
4.3.7 Produktion in zellfreien Systemen 193
4.4 Reinigung rekombinanter Antikörper und
Antikörperfragmente 193
4.4.1 Physikalische Trennmethoden stehen am
Anfang jeder Antikörperreinigung 193
4.4.2 Affinitätschromatographie: Der Schlüssel zur
effizienten Reinigung rekombinanter Proteine 194
4.4.3 Affinitätschromatographische Reinigung
mit Hilfe der Bindungseigenschaften des
Antikörperanteils 195
4.4.4 Affinitätschromatographische Reinigung mit
Hilfe eines heterologen Fusionsanteils 200
4.4.5 Spezialfall Humantherapeutika: Entfernung
von bakteriellem Endotoxin 210
4.4.6 Aufbewahrung von gereinigten rekombinanten
Antikörpern 210
Literatur 211
Anhang 225
Index 227
|
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