Synthese und pharmakologische Wirksamkeit von substituierten 3-(3-Indolyl)propansäure-, Azepino[3,4-b]indol- und Pyrimido[5',4':6,7]azepino[3,4-b]indol-Derivaten:
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adam_text | SYNTHESE UND PHARMAKOLOGISCHE WIRKSAMKEIT VON SUBSTITUIERTEN
3-(3-INDOLYL)PROPANSAEURE-, AZEPINO[3,4-B]INDOL- UND
PYRIMIDO[5 ,4 :6,7]AZEPINO[3,4-B]INDOL- DERIVATEN DEN
NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAETEN DER FRIEDRICH-ALEXANDER-UNIVERSITAET
ERLANGEN-NUEMBERG ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES VORGELEGT VON »,. ^
ARMIN HOFF MANN V - AUS HOF/SAALE X -I- INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG
1 1.1. ALLGEMEINE ASPEKTE BEI DER ENTWICKLUNG NEUER ARZNEI- STOFFE 1
1.2. INDOL-DERIVATE IN DER PHARMAZIE 3 1.3. AUFGABENSTELLUNG 7 2.
ALLGEMEINER TEIL 13 2.1. AUSGANGSPUNKT DER SYNTHESEPLANUNG 13 2.2.
DARSTELLUNG VON SUBSTITUIERTEN 3-FORMYLINDOLCARBON- SAEUREESTERN 15
2.2.1. SYNTHESE VON 3-FORMYLINDOL-2-CARBONSAEUREESTERN 15 2.2.1.1. DIE
FISCHER-INDOLSYNTHESE ZUR DARSTELLUNG VON INDOL-2- CARBONSAEUREESTERN 15
2.2.1.2. DARSTELLUNG DER INDOL-2-CARBONSAEUREETHYLESTER 43A UND 43F VIA
PYROLYSE DER SS-AZIDOSTYROL-DERIVATE 48 UND 50 20 2.2.1.3. SYNTHESE DER
3-FORMYLINDOL-2-CARBONSAEUREESTER 51A - E UND 52 21 2.2.2. SYNTHESE VON
3-FORMYLINDOL-4-CARBONSAEUREMETHYLESTER (64) . 25 2.2.2.1. BEKANNTE
SYNTHESEWEGE ZU INDOL-4-CARBONSAEURE-DERIVATEN: DIE
LEIMGRUBER-BATCHO-INDOLSYNTHESE 25 2.2.2.2. SYNTHESE VON
3-FORMYLINDOL-4-CARBONSAEUREMETHYLESTER (64) . 27 -II- 2.2.3. DARSTELLUNG
VON N-(4-CHLORBENZYL)-3-FORMYLINDOL-2- UND 4- CARBONSAEUREESTERN 29 2.3.
SYNTHESE VON 3-(3-INDOLYL)PROPANSAEURE-DERIVATEN 32 2.3.1.
KNOEVENAGEL-KONDENSATION VON N-(4-CHLORBENZYL)- INDOL-3-CARBALDEHYD (72)
MIT DEN C-H-ACIDEN VERBIN- DUNGEN 73A - F 32 2.3.2. AUFKLAERUNG DER
E/Z-KONFIGURATION 34 2.3.3. REDUKTION DER C-C-DOPPELBINDUNG IN DER
SEITENKETTE 37 2.4. SYNTHESE VON
3-(2-ALKOXYCARBONYL-3-INDOLYL)PROPANSAEURE- DERIVATEN 40 2.4.1.
KNOEVENAGEL-KONDENSATION DER 3-FORMYLINDOL-2-CARBON- SAEUREESTER 51A - E,
52 UND 68 MIT DEN C-H-ACIDEN VERBIN- DUNGEN 73A, 73B UND 73D - I 40
2.4.2. AUFKLAERUNG DER E/Z-KONFIGURATION 42 2.4.3. REDUKTION DER
C-C-DOPPELBINDUNG IN DER SEITENKETTE 43 2.5. SYNTHESE VON
L,2,3,4-TETRAHYDRO-9H-SS-CARBOLIN-L-ON (86) ... 45 2.5.1. BISHERIGE
DARSTELLUNGSMETHODEN 45 2.5.2. ALTERNATIVE SYNTHESE UEBER
3-(NITROETHYL)INDOL-2-CARBON- SAEUREETHYLESTER (81M) 46 2.5.3. VERSUCHE
ZUR SYNTHESE SUBSTITUIERTER DERIVATE 47 2.5.3.1. SYNTHESEVERSUCHE UEBER
INDOL-3-CARBALDEHYD-DERIVATE 47 2.5.3.2. SYNTHESEVERSUCHE UEBER DIE
INDOL-MANNICH-BASE 102A 52 -III- 2.6 DARSTELLUNG VON FUNKTIONALEN
AZEPINO[3,4-B]INDOL- DERIVATEN 55 2.6.1. LITERATURBEKANNTE
RINGSCHLUSSREAKTIONEN ZU AZEPINO[3,4-B] INDOL-DERIVATEN 55 2.6.2.
RINGSCHLUSSREAKTION IN SIEDENDER ALKOHOLATLOESUNG 58 2.6.2.1. DARSTELLUNG
DER L,2,5,10-TETRAHYDRO-3-ALKOXY-L-OXO-AZEPINO
[3,4-B]INDOL-4-CARBONITRILE 116A - H 58 2.6.2.2. AUFKLAERUNG EINES
SYNTHESENEBENPRODUKTES: 2-CYAN-2,2-
BIS(2-METHOXYCARBONYL-3-INDOLYLMETHYL)ESSIGSAEUREMEFHYL- ESTER (118) , 65
2.6.3. UMFUNKTIONALISIERUNGEN AN DEN 1,2,5,10-TETRAHYDRO-3-
ALKOXY-L-OXO-AZEPINO[3,4-B]INDOL-4-CARBONITRILEN 116A - E UND 116 G . 67
2.6.3.1. UMSETZUNG MIT AMMONIUMACETAT (76) UND DEN (CYCLO)ALIPHATISCHEN
AMINEN 75 UND 119A - F 67 2.6.3.2. ENOLETHERSPALTUNG AM
1,2,5,10-TETRAHYDRO-3-METHOXY- L-OXO-AZEPINO[3,4-B]INDOL-4-CARBONITRIL
(116A) 70 2.6.3.3. REDUKTIONSVERSUCHE AN DER LACTAMFUNKTION VON 116A
.... 71 2.6.4. UMSETZUNG VON 3-(2,2-DICYANETHYL)INDOL-2-CARBONSAEURE-
METHYLESTER (81E) MIT HYDRAZINHYDRAT (93) 73 2.7. DARSTELLUNG VON
SUBSTITUIERTEN PYRIMIDO[5 ,4 :6,7] AZEPINO[3,4-B]INDOL-DERIVATEN 75
2.7.1. SYNTHESE VON 4-AMINO-5,10,LL,12-TETRAHYDROPYRIMIDO
[5 ,4 :6,7]AZEPINO[3,4-B]INDOL-LL-ON (134) 78 -IV- 2.7.2. SYNTHESE VON
SUBSTITUIERTEN 2,4-DIAMINOPYRIMIDO[5 ,4 :6,7]
AZEPINO[3,4-B]INDOL-DERIVATEN 79 2.7.2.1. UMSETZUNG DER
3-(2,2-DICYANETHYL)INDOL-2-CARBONSAEUREESTER 81D - I UND 81 S MIT
GUANIDIN (135A) UND N,N-DIMETHYL- GUANIDIN (135B) 80 2.7.2.2.
DARSTELLUNG UEBER 3-ALKOXY- UND 3-AMINOSUBSTITUIERTE
AZEPINO[3,4-B]INDOL-4-CARBONIRRILE UND GUANIDIN (135A) BZW.
N,N-DIMETHYLGUANIDIN (135B) 84 2.7.2.3. SYNTHESEMOEGLICHKEIT UEBER DIE
3-(DIMETHYLAMINOMETHYL)INDOL- 2-CARBONSAEUREETHYLESTER 102A - C; SYNTHESE
DES RIGIDISIERTEN PIRITREXIM-DERIVATES 30 86 2.7.2.3.1. SYNTHESE DER
INDOL-MANNICH-BASE 102B 88 2.7.2.3.2. UMSETZUNG DER INDOL-MANNICH-BASEN
102A - C MIT PYRIMIDIN-2,4,6-TRIAMIN (139) 88 2.7.2.3.3. UMSETZUNG DER
INDOL-MANNICH-BASE 102 B MIT MALON- SAEUREDINITRIL (73E) 93 2.7.3.
DARSTELLUNG DES 5-METHYLSUBSTITUIERTEN PYRIMIDO[5 ,4 :6,7]
AZEPINO[3,4-B]INDOL-DERIVATES 153 UEBER 3-ACETYLINDOL-2-CARBON-
SAEUREETHYLESTER (150A) 97 2.8. SYNTHESE DER
PYRAZOLO[4 ,3 :6,7]AZEPINO[3,4-B]INDOL- DERIVATE 155A UND 155B 101 - V-
2.9. 8-FORMYL-L-NAPHTHOESAEUREMETHYLESTER (163) ALS MODELL- SUBSTANZ ZUR
UEBERTRAGUNG DER CYCLISIERUNGSSEQUENZEN AUF
3-FORMYLINDOL-4-CARBONSAEUREMETHYLESTER (64) 103 2.9.1.
KNOEVENAGEL-KONDENSATION DER 8-FORMYL-L-NAPHTHOE- SAEURE (162) UND IHRES
METHYLESTERS (163) MIT MALONSAEURE- DINITRIL (73E) 104 2.9.2. VERSUCHE
ZUR REDUKTION DER C-C-DOPPELBINDUNG IN DER SEITENKETTE VON VERBINDUNG
165 108 2.10. VERSUCHE ZUR CYCLISIERUNG VON INDOL-4-CARBONSAEURE-
ESTER-DERIVATEN 111 2.10.1. SYNTHESE VON
L,3,4,5-TETRAHYDRO-6H-AZEPINO[5,4,3-C,D]INDOL- 6-ON (172A) 111 2.10.2.
VERSUCHE ZUR CYCLISIERUNG DER 3-(2,2-DICYANETHYL)INDOL-4-
CARBONSAEUREMETHYLESTER 160A - D MITTELS NATRIUMMETHYLAT; SYNTHESE DES
L,3,6,7-TETRAHYDRO-5-METHOXY-7-OXO-AZOCINO
[5,4,3-C,D]INDOL-4-CARBONITRILS (180) 115 3. PHARMAKOLOGISCHE UND
MIKROBIO- LOGISCHE TESTUNGEN UND ERGEBNISSE 119 3.1. MIKROBIOLOGISCHE
WIRKSAMKEIT AUSGEWAEHLTER VERBINDUNGEN 120 3.2. PRUEFUNG AUF ZYTOTOXIZITAET
DURCH EINEN BIOASSAY MIT DER SALZ- WASSERGARNELE ARTEMIA SALINA LEACH
( BRINE SHRIMP ) ... 129 -VI- 3.3. ERGEBNISSE PHARMAKOLOGISCHER
UNTERSUCHUNGEN 138 3.3.1. IN VITRO-TESTUNG DER 3-(3-INDOLYL)PROPANSAEUREN
AUF ZYTO- TOXISCHE UND ANTIASTHMATISCHE AKTIVITAET 138 3.3.2.
UNTERSUCHUNGEN MIT AZEPINO[3,4-B]INDOL-, PYRIMIDO[5 ,4 :6,7]
AZEPINO[3,4-B]INDOL- UND PYRAZOLO[4 ,3 :6,7]AZEPINO[3,4-B]INDOL-
DERIVATEN 143 4. EXPERIMENTELLER TEIL 146 4.1. GERAETE UND METHODEN 146
4.2. ARBEITSVORSCHRIFTEN UND EXPERIMENTELLE DATEN 149 4.3.
MIKROBIOLOGISCHE UND PHARMAKOLOGISCHE TESTSYSTEME ... 273 4.3.1.
PLATTENDIFFUSIONSTEST AUF ANTIMYKOTISCHE WIRKUNG 273 4.3.2.
PLATTENDIFFUSIONSTEST AUF ANTIBAKTERIELLE WIRKUNG 274 4.3.3. BRINE
SHRIMP -BIOASSAY 275 4.3.4. XTT-PROLIFERATIONS-/ZYTOTOXIZITAETSTEST 276
4.3.5. IN VITRO-SCREENING ZUR AKTIVITAETSHEMMUNG DER PEPTIDYL-
PROLYL-CIS-TRANS-ISOMERASE . 277 5. ZUSAMMENFASSUNG 278 6.
LITERATURVERZEICHNIS 290
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title_short | Synthese und pharmakologische Wirksamkeit von substituierten 3-(3-Indolyl)propansäure-, Azepino[3,4-b]indol- und Pyrimido[5',4':6,7]azepino[3,4-b]indol-Derivaten |
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